再鼎，開始天翻地覆？

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再鼎醫藥反轉了？伴隨著前天公告抗精神分裂明星管線KarXT的獲批，昨天再鼎醫藥港股大漲6%。使得我們從K線圖上看，再鼎醫藥終于放量反轉了。

再鼎醫藥作為前一代biotech中license in模式的代表，曾經輝煌過，到過一千多億港幣的市值，如今隨著商業化單品越來越不及預期，近兩年來股價一直呈現出向下的趨勢。

從尼拉帕利到艾加莫德，再到如今的KarXT，這次重磅預期單品的獲批，是否能給再鼎醫藥帶來新的希望呢？

01

精神分裂癥與KarXT

精神分裂癥是一種精神障礙，其特征包括幻覺（通常表現為聽到聲音）、妄想、思維和行為紊亂以及情感淡漠。精神分裂癥診斷方面，目前尚無客觀的診斷測試；診斷主要依據觀察到的行為、包括患者自述經歷在內的精神病史以及其他熟悉患者的人的描述。要做出正式診斷，所描述的癥狀需要持續至少六個月（根據DSM-5）或一個月（根據ICD-11）。

精神分裂癥目前機制上的核心是多巴胺假說，該假說認為，精神分裂癥的陽性癥狀（如幻覺、妄想）與大腦中腦-邊緣系統通路的多巴胺功能過度活躍有關。因此，現在的抗精神分裂藥物為多巴胺D2受體阻斷劑：它們能阻斷大腦特定區域過高的多巴胺信號傳導，從而減輕幻覺、妄想等癥狀。

傳統的第一代藥物，例如氯丙嗪，舒必利等，副作用很大，因為它們選擇性不強，會影響其他正常的多巴胺通路。例如中腦-黑質紋狀體通路，這個通路控制控制運動。被阻斷后會引起一個非常著名的副作用——錐體外系反應，它的表現為肌肉僵硬、震顫、坐立不安等。再例如下丘腦-垂體漏斗結節通路：該通路調控催乳素分泌。被阻斷會導致催乳素水平升高，引起女性閉經、溢乳，男性乳房發育、性功能障礙。

所以有了第二代藥物，例如氯氮平，氯喹酮。它們的核心作用在于在拮抗多巴胺的同時也拮抗五羥色胺系統。這樣可以大大減少錐體外系反應，因為5-HT2A拮抗可以間接促進大腦皮層多巴胺的釋放，部分代償了在紋狀體區因D2阻斷導致的多巴胺不足，從而保護了運動功能。

這大概就是現在精神分裂的治療狀況，一代藥物雖然強效但是副作用大，不過好處是便宜，所以臨床上還是會廣泛使用；二代藥物作用稍微溫和，起效稍微慢一些，但是副作用小很多，但也通過貴一些。

然后我們把鏡頭轉向KarXT，KarXT本質上是一種復方制劑，它含有沙諾美林（一種毒蕈堿受體激動劑）和托吡氯銨（一種毒蕈堿受體拮抗劑）。其中，沙諾美林是核心活性成分，它與上面所述的多巴胺受體抑制劑機制有很大不同，是一種乙酰膽堿M1/M4受體激動劑。這意味著它能夠選擇性地激活（而不是阻斷）大腦中的M1和M4受體。托吡氯銨是一種外周抗膽堿能藥物，主要作用是阻止沙諾美林在外周器官（如胃腸道）激活M受體，從而減輕外周單技能副作用（如惡心、嘔吐），它基本不進入大腦，因此不影響沙諾美林在中樞神經系統的作用。

更加詳細的機制筆者這里推薦一篇文章：公眾號明說精神的文章——《新型抗精神病藥Cobenfy作用機制探索》。

筆者很喜歡里面的比喻：傳統抗精神病藥直接阻斷大腦的多巴胺D2受體，如同“直接拆掉油門踏板”。而沙諾美林的策略是強化大腦自身存在的“剎車系統”，這個剎車系統就是由毒蕈堿型M4和M1受體介導的。

沙諾美林是個不錯的藥物，最初由禮來制藥公司和諾和諾德公司合作合成，旨在延緩阿爾茨海默病患者的認知衰退。在一項II期研究中（該研究文獻于1997年發表），阿爾茨海默病患者的認知能力顯著改善，同時幻覺、妄想、多疑和躁動等行為癥狀也得到了不錯的改善。然而，由于其強烈的膽堿能副作用，使其當時無法進入三期臨床。2012年5月，Karuna以象征性的10萬美元首付款（外加里程碑付款和特許權使用費）從禮來公司獲得了沙諾美林的授權。這使得Karuna獲得了在全球范圍內重新定位該資產的權利，然后，便有了今天的KarXT。

2022年8月，KarXT公布了首個3期臨床試驗結果。在252名住院的癥狀性精神分裂癥患者中，為期五周的KarXT治療在減輕陽性癥狀（包括精神病或妄想）、陰性癥狀（如冷漠或退縮）以及認知功能方面優于安慰劑。81%的患者達到了125毫克沙諾美林和30毫克托吡銨的最大劑量，治療組和安慰劑組的嚴重不良事件發生率相似，例如都沒有發生錐體外系反應。

2023年12月，Karuna宣布被BMS收購；之后，KarXT于2024年9月26日成功上市。

02

KarXT能賣好嗎

根據《2019年全球疾病負擔研究分析》，2019年全球精神分裂癥患者人數為2360萬，較1990年增長65.85%。空間潛力很大是毋庸置疑的，之前有賣的很好的精神疾病類藥物嗎？

例如之前我們所說的二代精神分裂藥物奧氮平，它的原研公司為禮來，首次上市時間為1996年，在21世紀頭十年，它曾長期是全球處方藥市場的“藥王”，創造了驚人的銷售紀錄。其年銷售額在2008年達到約51.6億美元的峰值。在其整個專利生命期內（1996-2011年），累計為禮來公司帶來了超過500億美元的收入。

精神分裂藥物并不是賣不出去，只是有一代精神類藥物集中在2000初上市，并且在2011-2020年面臨了非常大的專利懸崖問題，除了奧氮平外，典型的藥物還有阿立哌唑，由日本大冢制藥研發，其后面不僅獲批了精神分裂癥，還獲批了雙相情感障礙的躁狂和混合發作與雙相情感障礙的維持治療等。2002年被FDA批準，阿立哌唑在2014年創造了約93億美元的年銷售峰值。然后2015年，其核心專利到期。

此外，草酸艾司西酞普蘭，它由靈北制藥研發，2002年獲得FDA批準，2012年分子核心專利到期，其銷售峰值也達到了28億美元左右。這些精神類藥物都有著光輝燦爛的歷史，但是目前都已經被仿制藥打得抬不起頭。

而根據insight數據庫統計，2015-2025年，全球僅有6款精神類藥物上市，典型的是大冢制藥研發的座位阿立哌唑的接班藥物布瑞哌唑，但它沒有再現阿立哌唑的銷售神話，其銷售額在2022年超過20億美元，之后由于仿制藥沖擊銷售額開始下滑。

除此之外，最近十年之內獲批的重磅精神類藥物，不得不提盧美哌隆，盧美哌隆代表了精神分裂癥從“多巴胺中心論”向“血清素-谷氨酸軸調節”轉變的創新治療策略。它通過獨特的5-HT1A部分激動與5-HT2A拮抗的協同作用，在有效控制陽性癥狀的同時，特別針對了精神分裂癥最致殘且治療手段匱乏的陰性癥狀和認知缺陷，下圖為其機制的總結。雖然它2023年的銷售額才4.67億美元，但是GlobalData的分析師預測，到2031年（強生公司收入模型中最遠的年份），它的年銷售額將達到27億美元。

目前現狀如此，此前銷售巔峰的精神類藥物十多年前就遇到了專利懸崖，而最近十年內上市的藥物都還處于方興未艾的階段。新一代的精神藥物，正在經歷著破繭成蝶的階段。

根據分析師的預測，KarXT的銷售峰值將會達到30-50億元。根據瑞銀的研報，再鼎醫藥的風險調整后預期收入峰值將達到7.47億美元。

結語：再鼎醫藥輝煌過，也落魄過，如今到底這個KarXT的獲批是不是底，或許還要結合之后單品放量情況來看，但我們在這次獲批看到了實實在在的利好，確實有助于再鼎重新崛起。

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