基于CYP2C19基因分型的抗栓治療個(gè)體化策略：最新臨床指南解讀

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動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（CAD）、卒中及外周動(dòng)脈疾病等，是全球主要的致死和致殘?jiān)騕1]?；颊叽_診后需長(zhǎng)期接受抗血小板治療，以降低心血管不良事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，需經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 2C19（CYP2C19）酶代謝活化后，才能發(fā)揮抗血小板作用。CYP2C19基因具有多態(tài)性，其中功能缺失等位基因（如*2、*3、*8）可影響其代謝活性。攜帶1個(gè)功能缺失等位基因的個(gè)體被定義為中間代謝型，攜帶2個(gè)功能缺失等位基因則為弱代謝型。這兩種代謝型會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝物生成減少，抗血小板效應(yīng)削弱，進(jìn)而增加卒中、心肌梗死等心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。

為解決這一臨床困境，英國(guó)藥物基因組學(xué)監(jiān)管科學(xué)與創(chuàng)新卓越中心近期發(fā)布了《CYP2C19基因型檢測(cè)指導(dǎo)氯吡格雷治療臨床應(yīng)用指南》[5]（以下簡(jiǎn)稱本指南），為基于基因分型的個(gè)體化抗栓策略提供了權(quán)威決策依據(jù)。

一、CYP2C19基因型檢測(cè)的臨床指導(dǎo)價(jià)值

相較于正常代謝型患者，CYP2C19中間或弱代謝型患者使用氯吡格雷發(fā)生缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，多項(xiàng)薈萃分析綜合風(fēng)險(xiǎn)比（RR/HR）為1.6~2.2。值得注意的是，東亞人群中CYP2C19中間或弱代謝型的比例較高（約59%），遠(yuǎn)高于歐洲人群（28.5%）[5]。這意味著東亞患者群體使用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷時(shí)，可能更易出現(xiàn)療效不足或發(fā)生缺血事件。因此，在啟動(dòng)氯吡格雷治療前進(jìn)行CYP2C19基因型檢測(cè)，對(duì)于識(shí)別療效不足的高風(fēng)險(xiǎn)患者、優(yōu)化初始抗血小板策略具有重要的臨床價(jià)值。

本指南的核心建議是：對(duì)于所有計(jì)劃使用氯吡格雷的患者，如條件允許，均應(yīng)進(jìn)行CYP2C19基因型檢測(cè)，并將結(jié)果作為制定抗血小板策略的重要依據(jù)。具體而言，對(duì)于正常代謝型、快速代謝型和超快代謝型患者，可考慮使用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷（75mg每日一次）。對(duì)于中間代謝型和弱代謝型患者，應(yīng)避免使用氯吡格雷，轉(zhuǎn)而采用不主要依賴CYP2C19代謝的替代抗血小板方案。需要明確的是，本指南的核心在于依據(jù)CYP2C19基因型結(jié)果來(lái)指導(dǎo)氯吡格雷的臨床用藥決策。在臨床實(shí)踐中，完整的治療方案需結(jié)合具體疾病的臨床指南共同制定。

二、個(gè)體化抗栓治療的臨床實(shí)施方案

本指南將上述基因檢測(cè)與治療選擇原則，系統(tǒng)性地整合到不同血管疾病的診療全流程中，為臨床實(shí)踐提供了細(xì)致的、可操作的決策支持。

1.腦血管疾病

在處理急性缺血性卒中與短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）時(shí)，本指南強(qiáng)調(diào)抗血小板治療啟動(dòng)的時(shí)效性，確診后應(yīng)遵循當(dāng)?shù)刂改狭⒓撮_(kāi)始抗血小板治療，不應(yīng)因等待基因檢測(cè)結(jié)果而延遲。待基因結(jié)果回報(bào)后，若患者為正常、快速或超快代謝型，可常規(guī)使用氯吡格雷；若為中間或弱代謝型，則應(yīng)避免使用氯吡格雷，長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防方案推薦采用阿司匹林（75mg每日一次）聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋片（200mg每日兩次）。

此外，對(duì)于高危TIA（TIA發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，即ABCD2評(píng)分≥4）或輕型卒中（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分，即NIHSS評(píng)分≤3），若適合雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），還可考慮一種短期（30天）強(qiáng)化方案：替格瑞洛（負(fù)荷劑量180mg，隨后90mg每日兩次）聯(lián)合阿司匹林（負(fù)荷劑量300mg，隨后75mg每日一次）。30天后可選擇阿司匹林（75mg每日一次；若可耐受，可聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋片200mg每日兩次）或替格瑞洛單藥（90mg每日兩次）治療。需特別注意，普拉格雷禁用于所有卒中或TIA患者。

對(duì)于非輕型缺血性卒中患者，在影像學(xué)排除出血且無(wú)明確心源性栓塞病因后，應(yīng)進(jìn)行CYP2C19基因檢測(cè)，并先接受阿司匹林治療2周，同時(shí)等待基因檢測(cè)結(jié)果。2周后，再依據(jù)基因型制定后續(xù)長(zhǎng)期方案：若為正常、快速或超快代謝型，可開(kāi)始使用氯吡格雷；若為中間或弱代謝型，則采用阿司匹林（75mg每日一次）聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋片（200mg每日兩次）。

2.冠狀動(dòng)脈疾病

對(duì)于CAD患者，結(jié)合臨床表現(xiàn)的急迫性、是否聯(lián)用口服抗凝藥以及患者的出血與缺血風(fēng)險(xiǎn)，適時(shí)進(jìn)行CYP2C19基因檢測(cè)。急性冠脈綜合征（ACS）患者可在入院時(shí)檢測(cè)；慢性冠脈綜合征患者則可在首次專科就診時(shí)安排。在啟動(dòng)治療方面，若臨床判斷適用氯吡格雷，應(yīng)立即開(kāi)始治療，無(wú)需等待檢測(cè)結(jié)果，但后續(xù)方案須根據(jù)基因結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。

根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果：對(duì)于正常、快速或超快代謝型患者，可使用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷。中間或弱代謝型患者避免使用氯吡格雷。標(biāo)準(zhǔn)的替代治療方案是采用阿司匹林聯(lián)合一種不依賴CYP2C19代謝的P2Y12抑制劑進(jìn)行DAPT。具體選擇包括：替格瑞洛（90mg每日兩次），或普拉格雷（標(biāo)準(zhǔn)劑量10mg每日一次；體重<60kg或年齡≥75歲者考慮5mg每日一次），療程遵循國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)指南建議。

3.外周動(dòng)脈疾病

本指南建議所有計(jì)劃使用氯吡格雷的外周動(dòng)脈疾病患者，均應(yīng)在治療啟動(dòng)前（或血運(yùn)重建患者術(shù)前）完成CYP2C19基因型檢測(cè)。依據(jù)外周動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度和治療階段，給出了差異化的建議。

對(duì)于癥狀性下肢動(dòng)脈疾?。ㄈ玳g歇性跛行）的長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防，若患者為正常、快速或超快代謝型可使用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷單藥治療；中間或弱代謝型患者推薦采用阿司匹林單藥（75mg每日一次）治療，常規(guī)不推薦長(zhǎng)期DAPT。

對(duì)于慢性肢體威脅性缺血患者，尤其是接受血運(yùn)重建術(shù)后的患者，需待CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果回報(bào)后，制定個(gè)體化抗栓方案。若為正常、快速或超快代謝型，術(shù)后可能需要為期1-6個(gè)月的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林DAPT。若為中間或弱代謝型，術(shù)后抗栓方案有兩種選擇：一是阿司匹林單藥治療；二是針對(duì)高缺血風(fēng)險(xiǎn)、低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，采用阿司匹林（75mg每日一次）聯(lián)合低劑量利伐沙班（2.5mg每日兩次）的強(qiáng)化方案。指南特別指出，現(xiàn)有證據(jù)不支持將替格瑞洛用于癥狀性外周動(dòng)脈疾病患者的常規(guī)治療。

三、替代抗血小板方案的循證基礎(chǔ)

本指南建議對(duì)CYP2C19中間和弱代謝型患者避免使用氯吡格雷并采用替代方案。在此策略下，選擇療效確切且不依賴CYP2C19代謝途徑的藥物至關(guān)重要。阿司匹林通過(guò)抑制環(huán)氧合酶阻斷血栓形成通路，不依賴CYP2C19代謝，從而規(guī)避了該基因多態(tài)性對(duì)療效的干擾[6]，為CYP2C19中間和弱代謝型患者提供了穩(wěn)定可靠的抗血小板選擇，并能在等待基因檢測(cè)結(jié)果期間保障治療的連續(xù)性。同時(shí)，阿司匹林擁有長(zhǎng)期、充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，在心腦血管疾病防治領(lǐng)域獲國(guó)內(nèi)外指南廣泛推薦。

在冠狀動(dòng)脈疾病，阿司匹林是ACS管理的核心藥物。ISIS-2研究證實(shí)阿司匹林可使急性心肌梗死后35天血管性死亡率降低23%[7]；真實(shí)世界研究顯示，在冠狀動(dòng)脈介入治療后，長(zhǎng)期堅(jiān)持服用阿司匹林可降低復(fù)發(fā)性心肌梗死、缺血性卒中或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，整體人群風(fēng)險(xiǎn)降幅為17%–29%，其中年齡≤65歲人群獲益更為顯著（風(fēng)險(xiǎn)降低34%–47%）[8]。阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12抑制劑構(gòu)成的DAPT，是ACS患者急性期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案；權(quán)威指南推薦ACS患者在完成規(guī)定的DAPT療程后，需長(zhǎng)期維持阿司匹林單藥治療（75–100mg每日一次），該推薦等級(jí)為Ⅰ類A級(jí)證據(jù)[9-10]。

在腦血管疾病，阿司匹林的應(yīng)用覆蓋急性期強(qiáng)化干預(yù)至長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)管控的完整周期，是有效抗栓與持續(xù)保護(hù)的核心用藥。對(duì)于急性輕型缺血性卒中或高危TIA患者，權(quán)威指南[11-12]推薦在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的DAPT（通常為21天），此后轉(zhuǎn)為阿司匹林單藥長(zhǎng)期維持，該策略為獲得A類證據(jù)強(qiáng)推薦的一線選擇。CHANCE研究證實(shí)，該方案可顯著降低90天內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)32%。

在安全性方面，阿司匹林腸溶片通過(guò)改良劑型提升了胃腸道的耐受性，降低了胃黏膜損傷風(fēng)險(xiǎn)[13]。在此基礎(chǔ)上，阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)維持劑量（75–100mg每日一次）在確保抗血小板療效的同時(shí)，也因給藥簡(jiǎn)便而有利于長(zhǎng)期治療依從性的維持。對(duì)于胃腸道高風(fēng)險(xiǎn)患者，必要時(shí)還可聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑，以提供進(jìn)一步的保護(hù)。

總結(jié)

《CYP2C19基因型檢測(cè)指導(dǎo)氯吡格雷治療臨床應(yīng)用指南》的發(fā)布，體現(xiàn)了遺傳藥理學(xué)證據(jù)向常規(guī)臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化的重要進(jìn)展。通過(guò)將CYP2C19基因型檢測(cè)整合到標(biāo)準(zhǔn)診療路徑中，能夠預(yù)先評(píng)估患者對(duì)氯吡格雷的治療反應(yīng)，從而制定更具針對(duì)性的個(gè)體化初始抗栓策略。在此個(gè)體化治療框架下，阿司匹林憑借確切的療效、獨(dú)立于CYP2C19的代謝途徑以及充足的循證證據(jù)，成為治療銜接期與長(zhǎng)期替代方案中不可或缺的基石藥物。

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