嗜酸性粒細胞如何“構筑”哮喘黏液栓？機制解析與靶向干預新視角

EOS不僅是炎癥細胞，更是驅動病理性黏液障礙的關鍵因素。

重度哮喘是一種復雜的慢性氣道炎癥性疾病，其臨床管理仍面臨諸多嚴峻挑戰。近年來，氣道黏液高分泌及由此形成的黏液栓已被證實是驅動哮喘疾病進展的關鍵病理環節——不僅直接損害氣道通氣功能，還會增加患者對標準治療的抵抗、哮喘急性發作風險、氣道感染風險及哮喘相關住院率，最終加劇疾病預后惡化（包括更高的死亡風險）[1]。然而，這一具有重要臨床意義的病理環節，在臨床實踐中常被忽視。

機制研究表明，在嗜酸性粒細胞（EOS）表型的重度哮喘（SEA）患者中，黏液的形成及其理化特性改變并非被動的病理結果，而是由活化的EOS主動驅動的核心病理過程[2]。本文將立足重度哮喘，基于現有循證醫學證據，系統闡述EOS驅動黏液障礙的核心機制、自我維持的惡性循環形成路徑，以及生物制劑通過靶向調控這一病理過程所帶來的治療范式轉變。

黏液障礙：EOS作為關鍵驅動者

在SEA中，痰中EOS比例與黏液栓數量之間存在相關性?；谛夭緾T量化，58%的哮喘患者存在黏液栓，這與氣道EOS增多相關[3,4]。這些氣道黏液呈現異常高黏度與高彈性特征，其形成與浸潤的EOS及其獨特的死亡方式——EOS胞外陷阱形成（EETosis）密切相關[2]。

EETosis作為EOS的核心效應功能，會釋放富含DNA的胞外陷阱（EETs）。盡管中性粒細胞與EOS同為細胞外陷阱的主要產生細胞，但與中性粒細胞胞外陷阱（NETs）相比，EETs中保存完整的染色質結構使其擴展能力更低、穩定性更強，且能抵抗脫氧核糖核酸酶的降解[5-7]，這些聚集的EETs本身即構成高黏度黏液的結構骨架。

值得注意的是，EETosis過程還會伴隨胞質內半乳糖凝集素-10的釋放與細胞外結晶化，形成夏科-萊登晶體（CLCs）——這一結構被認為是嗜酸性炎癥的經典標志[8]。更關鍵的是，當CLCs被巨噬細胞吞噬后，會被NLRP3炎癥小體識別，進而在體外及體內均誘導促炎細胞因子IL-1β釋放，直接放大局部氣道炎癥反應[9]。

除EETs與CLCs外，EOS來源的多種介質還直接參與黏液基質的病理性重塑。在SEA的嗜酸性氣道炎癥微環境中，EOS過氧化物酶與活性氧化劑協同作用，可交聯黏蛋白聚合物中半胱氨酸殘基的巰基，導致黏液凝膠硬化[10]；胞外分泌后，主要堿性蛋白會聚集形成纖維狀淀粉樣蛋白[11]，EOS陽離子蛋白也能形成穩定淀粉樣結構并結合至細胞外膜促進細胞聚集[12]；同時，EOS富含的細胞骨架成分肌動蛋白可直接增加黏液黏度[13,14]，且由于EOS蛋白酶水平較低，肌動蛋白在細胞死亡后可留存于黏液中免遭蛋白水解[5]。此外，這些顆粒蛋白還能誘導血漿大分子滲出，進而形成纖維蛋白-纖維連接蛋白網絡[15]。黏蛋白分泌增加與血管通透性增高的協同作用，不僅增強了黏液對蛋白酶依賴性降解的抵抗力，更顯著提升了高粘彈性黏液栓的形成傾向[16]。

惡性循環建立：從急性炎癥到慢性自身免疫

在SEA的2型炎癥微環境中，IL-5作為選擇性激活EOS的關鍵細胞因子，不僅促進EOS在骨髓中的分化成熟，還能增強其遷移、脫顆粒（釋放細胞毒性顆粒蛋白）及活性氧產生等多種功能[17,18]。這些被大量募集并激活的EOS，通過EETosis釋放多種促炎物質，進而啟動了自我維持的惡性循環。

EETosis作為EOS的關鍵效應功能，會伴隨細胞內蛋白質的非選擇性釋放，這些物質可作為自身抗原，誘發特異性自身抗體（如抗EOS過氧化物酶IgG）產生[19]。事實上，在SEA等復雜氣道疾病中，已檢測到針對多種細胞成分的自身抗體，且證實其與疾病臨床嚴重程度密切相關。更重要的是，抗EOS過氧化物酶IgG本身即可誘導EETs形成，由此構建起自我強化的炎癥正反饋環路[19]。

在此自身免疫性氣道微環境中，2型與非2型炎癥通路進一步相互交織，共同放大黏液異常形成的病理效應。一方面，2型炎癥通路的關鍵細胞因子IL-13可直接調控黏蛋白基因表達并促進黏液過度分泌，且在SEA的自身免疫性氣道微環境中，IL-13是主要的可檢測細胞因子[20,21]；另一方面，非2型炎癥通路中，EETosis釋放的危險相關分子模式（如高遷移率族蛋白1）可作為危險傳感器激活炎癥小體通路，而CLCs同樣具備激活炎癥小體的能力，炎癥小體的激活會導致IL-1β、IL-18等促炎細胞因子釋放[9,22]，這些細胞因子可直接或間接調控黏液產生及黏蛋白類型，進一步加劇黏液障礙。

綜上，在SEA的自身免疫性氣道微環境中，自身抗體觸發EETs生成，疊加CLCs的炎癥放大效應，最終形成高黏彈性氣道黏液栓，導致氣流阻塞并加劇疾病進展[23]。而痰中游離EOS顆粒增多所提示的EOS脫顆粒頻率增加，已被證實可預測氣道自身免疫狀態，這一現象進一步佐證了該惡性循環的存在[24]。

圖1：氣道內出現嗜酸性黏液障礙，為炎癥的持續發展提供了自身放大作用的場所[2]

治療范式轉變：靶向EOS的生物制劑是黏液障礙的關鍵調節者

傳統上，糖皮質激素雖對嗜酸性炎癥有多層面作用，但長期全身應用副作用明顯，且對已形成的頑固性黏液栓作用有限。靶向EOS的生物制劑，通過直接阻斷黏液障礙的上游驅動源，成為干預這一病理環節的重要治療策略。

以抗IL-5受體α（IL-5Rα）/IL-5單抗為代表的生物制劑，通過源頭性減少EOS，從上游直接削減EETosis、CLCs形成以及毒性顆粒蛋白（如MBP、EPX、ECP）釋放的細胞來源，這意味著，構成高粘度黏液核心骨架的EETs、作為炎癥放大器和結構增強劑的CLCs，以及負責交聯黏蛋白的顆粒蛋白的生成被大幅抑制[2]。

臨床影像學研究為此提供了直接證據。兩項分別針對抗IL-5Rα/IL-5單抗的研究[25,26]顯示，此類治療可減輕SEA患者的氣道黏液栓負擔，并伴隨肺功能改善。

• BURAN研究是一項多中心、單臂、Ⅳ期研究，納入18-70歲、經高劑量吸入性糖皮質激素/長效β2受體激動劑（ICS/LABA）控制不佳的SEA患者[25]。功能性呼吸成像（FRI）結果顯示，使用抗IL-5Rα單抗治療13周后，患者氣道總黏液量顯著降低，尤其在基線存在≥4個黏液栓的患者中減少更為明顯（P=0.036）（圖2）。該研究同時證實，黏液量的減少、氣體陷閉的減輕與肺功能指標（如pre-BD FEV1和FVC）的提升呈顯著正相關（均P<0.05）。

  
  

  圖2：抗IL-5R單抗治療后，基線至第13周的（A）總黏液量和（B）黏液栓評分（MPS）變化[25]

• 一項前瞻性觀察研究納入了47例接受抗IL-5單抗治療12個月的SEA患者，治療前后均行高分辨率CT掃描，并采用MPS量化黏液栓嚴重程度[26]。結果表明，基線MPS較高者，肺功能更差、急性發作更頻繁；抗IL-5單抗12個月治療后，MPS評分從基線的4（3–7）分降至1（0–2）分（P<0.0001），高MPS 評分患者占比從53.2%降至0，零MPS評分患者比例從10.7%升至19.3%（圖3），提示其可有效減少黏液栓形成[26]。

  
  

  圖3：抗IL-5單抗治療前后MPS評分占比[26]

綜合來看，靶向EOS的生物制劑通過瓦解黏液栓的結構與炎癥基礎，實現了從控制炎癥到直接調節黏液病理的范式轉變。上述臨床證據表明，減輕黏液栓負擔是其改善肺功能的重要途徑，這為將黏液障礙作為核心治療靶點提供了循證依據。

*以上研究結果來自不同研究，不能進行直接比較。

結語

在SEA中，EOS并非單純的炎癥浸潤細胞，而是驅動病理性黏液障礙的關鍵因素，通過EETosis釋放EETs、CLCs及多種顆粒蛋白，從物理結構和生化特性重塑黏液特性，同時放大氣道炎癥，形成慢性病理循環。以抗IL-5Rα/IL-5單抗為代表的生物制劑，通過源頭調控EOS數量與功能，減少黏液障礙相關病理產物的生成，為減輕氣道黏液栓負擔、改善肺功能提供了循證支持，也為SEA的精準治療拓展了新的方向。

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審批編碼：CN-173867 過期日期：2026年12月17日

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