Cardiovasc Res丨發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)血管老化的關(guān)鍵“開關(guān)”

近日，河南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳研究所郭正隆、廖世秀團(tuán)隊與鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院郝冰濤團(tuán)隊 、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院樊官偉團(tuán)隊 合作，在心血管領(lǐng)域期刊Cardiovascular Research發(fā)表了題為：The Ets2 super-enhancer modulates endothelial-mesenchymal transition during cardiac ageing的研究成果，揭示Ets2超級增強(qiáng)子通過調(diào)控內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（ EndoMT ）影響心臟衰老的新機(jī)制，為防治年齡相關(guān)性心血管疾病提供了新的靶點。

心臟衰老表現(xiàn)為纖維化增加、功能減退，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。內(nèi)皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（ EndoMT ）是指血管內(nèi)皮細(xì)胞失去原有特征，獲得間質(zhì)細(xì)胞特性的生物學(xué)過程。該過程促進(jìn)纖維化，加速心臟衰老，但具體調(diào)控機(jī)制一直不明確。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，心臟中轉(zhuǎn)錄因子 Ets2 的表達(dá)顯著下降。通過構(gòu)建 Ets2 超級增強(qiáng)子缺陷小鼠，證實 Ets2 表達(dá)降低與心臟纖維化、功能減退等衰老表現(xiàn)密切相關(guān) 。

研究團(tuán)隊運用單細(xì)胞核 RNA 測序技術(shù)，精準(zhǔn)分析了心臟中各種細(xì)胞類型的基因表達(dá)特征。結(jié)果顯示， Ets2 主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá) ，且其表達(dá)量隨年齡增長而下降最為明顯。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， Ets2 缺失會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生 EndoMT ，表現(xiàn)為內(nèi)皮標(biāo)志物（如 TIE1 ）下調(diào)，間質(zhì)標(biāo)志物（如 α-SMA ）上調(diào)， 促進(jìn)血管纖維化和心臟功能惡化 。

研究團(tuán)隊通過 Cut&Tag 技術(shù)、雙熒光素酶報告基因?qū)嶒灥仁侄危钊虢馕隽?Ets2 的作用機(jī)制。發(fā)現(xiàn) Ets2 直接結(jié)合并激活 TIE1 基因的啟動子區(qū)域 ，維持內(nèi)皮細(xì)胞特性。同時， Ets2 缺失會激活細(xì)胞衰老相關(guān)分泌表型（ SASP ）， 促進(jìn) SERPINE1 等促纖維化因子的表達(dá) ，形成 EndoMT 與細(xì)胞衰老相互促進(jìn)的惡性循環(huán)，加速心臟衰老。

本研究不僅揭示了心臟衰老的新機(jī)制，更重要的是提出了潛在的治療策略。研究人員在人心臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的實驗證明， 過表達(dá) ETS2 可有效抑制 EndoMT ，這為未來開發(fā)針對年齡相關(guān)性心血管疾病的治療方法提供了新方向。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn) Ets2 超級增強(qiáng)子區(qū)域存在與人類血管疾病相關(guān)的遺傳變異位點， 這些變異可能作為心血管風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo) ，有助于實現(xiàn)個性化預(yù)防。

本研究明確了 Ets2 在心臟血管衰老中的核心保護(hù)作用，揭示了超級增強(qiáng)子 -Ets2-TIE1 軸在維持內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)中的重要功能。這不僅深化了對心臟衰老機(jī)制的理解，也為未來開發(fā)延緩心血管衰老的干預(yù)策略提供了理論依據(jù)和潛在靶點。

河南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳研究所 、 鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 為共同完成單位。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf242

【溫馨提示】本文僅代表研究團(tuán)隊觀點，供醫(yī)療專業(yè)人士參考

制版人：十一

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