干細胞外泌體改善哮喘：炎癥修復40%以上，纖維化降低40%以上

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本文重點摘要

科學研究發現，干細胞外泌體有望成為改善過敏性哮喘的新手段。

（1）干細胞外泌體可以抑制過度活躍的炎癥細胞。在小鼠模型中，吸入間充質干細胞外泌體后，肺組織中的炎癥細胞浸潤度下降幅度可達 40% 以上；

（2）干細胞外泌體可以提升 Tregs，降低免疫系統的異常興奮性。研究顯示，接受外泌體治療的小鼠 Tregs 比例可提升 30% 以上，炎癥恢復的速度也更快。

（3）干細胞外泌體可以引導巨噬細胞轉向修復模式。在過敏性炎癥中，M1 型巨噬細胞會不斷放大炎癥，而 M2 型巨噬細胞則負責修復和抗炎。

（4）干細胞外泌體可以抑制氣道纖維化等，阻止哮喘加重。在動物實驗中，長期使用外泌體的小鼠氣道纖維化程度下降了超過 40%，意味著氣道結構得到了真正的保護，而不僅僅是癥狀緩解。

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本期撰文：首都醫科大學 FanFan

本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授

對于不少過敏性哮喘人群，一到冬春換季，幾乎像提前被宣判一樣——又要開始喘了。花粉、螨蟲、貓狗皮屑、濕氣甚至二手煙，都會成為觸發氣道收縮的罪魁禍首，導致呼吸困難、胸悶和反復咳嗽。

對于這些人群來說，吸入激素和支氣管舒張劑成了日常必備，只要開始喘息，吸一口藥幾分鐘就能緩解癥狀。嚴重時，甚至一天要用兩三次。

然而，藥物中含有激素，長期使用讓許多人心生顧慮。她們曾嘗試減少藥物使用，但每當停藥幾天，咳嗽和喘息就很快卷土重來。

這種依賴藥物緩解癥狀的困境，是許多哮喘患者面臨的共同問題——難道只能依賴激素藥物來控制癥狀？有沒有辦法真正改善免疫系統的敏感性，讓它不再過度反應？

在這一背景下，科學家們將目光投向了“外泌體”——一個近年來反復出現在過敏性哮喘研究中的新興領域。尤其是間充質干細胞（MSC）來源的外泌體療法。

干細胞外泌體為何會成為改善哮喘的新希望？

來自權威期刊《Cellular Immunology》上一篇題為“Therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived exosomes for allergic airway inflammation”的綜述中，研究者們在多個動物模型和細胞實驗中發現，間充質干細胞外泌體幾乎能在所有關鍵環節中溫和而有效地修復免疫失衡，改善過敏性哮喘，有望成為一種安全、有效的干預手段。

我們知道，過敏性哮喘本質上是由于人體免疫系統過度活躍導致的。

當過敏原進入體內，體內負責協調免疫反應的 Th2 細胞異常活躍，迅速釋放大量 IL-4、IL-5、IL-13 等細胞因子，推動 B 細胞大量產生 IgE 抗體。隨后，嗜酸性粒細胞、肥大細胞等“前線戰士”聚集到氣道，一旦遇到同樣的過敏原就會立刻釋放組胺、白三烯，造成咳嗽、氣喘和氣道收縮。

然而，外泌體作為細胞分泌的30–150 納米的微小囊泡，里面裝著蛋白、miRNA、脂質等免疫調節因子，像一個天然的“免疫快遞”，能夠將把調節信號精準送到免疫細胞，從而恢復免疫系統的正常功能。

圖源文獻[1];間充質干細胞來源外泌體，降低異常免疫反應

在實驗中，研究人員總結了間充質干細胞外泌體在哮喘模型中的4大核心作用。

1、抑制活躍的過度炎癥細胞

首先，它能夠顯著抑制過度活躍的炎癥細胞。外泌體內部富含 miR-146a、miR-21、miR-181a 等 miRNA，它們能夠干預 NF-κB 等經典炎癥通路，降低 IL-4、IL-5、IL-13 的釋放，從源頭減少嗜酸性粒細胞的聚集。

比如在小鼠模型中，吸入間充質干細胞外泌體后，肺組織中的炎癥細胞浸潤下降幅度可達 40% 以上，氣道高反應性也明顯改善——AHR 整體下降了近一半，呼吸更平穩。

圖源文獻[2];全身性給予外泌體顯著減少小鼠氣管周圍區域的炎癥細胞浸潤

2、提升 Tregs，降低免疫系統的異常興奮性

其次，它能夠促進免疫系統的“剎車”機制重新啟動——調節性 T 細胞（Tregs）是防止免疫系統過度反應的關鍵細胞，而在過敏性哮喘中，它們通常數量不足或功能減弱。

間充質干細胞外泌體可以顯著增加 CD4?CD25?FoxP3? Tregs 的比例，促進 IL-10 和 TGF-β 的產生，讓處于興奮模式的免疫反應逐漸冷靜下來。

有研究顯示，接受外泌體治療的小鼠 Tregs 比例可提升 30% 以上，炎癥恢復的速度也更快。

3、引導巨噬細胞轉向修復模式

與此同時，間充質干細胞外泌體還能讓巨噬細胞從“促炎模式”轉向“修復模式”。

在過敏性炎癥中，M1 型巨噬細胞會不斷放大炎癥，而 M2 型巨噬細胞則負責修復和抗炎。

外泌體中的特定 miRNA 能抑制 M1 基因的表達，促進巨噬細胞向 M2 方向分化，使整個氣道局部環境從“火場”變成“修復區”。

4、抑制氣道纖維化等，真正阻止哮喘加重

更值得關注的是，外泌體在抑制氣道重塑方面也展現了強大的潛力。哮喘患者的氣道并不是每次炎癥后都會完全恢復，時間長了會出現上皮損傷、纖維化、膠原沉積等不可逆改變。

MSC 外泌體攜帶的 miR-21-5p、miR-126 等分子能夠抑制 TGF-β1/Smad 通路，減少膠原沉積，避免上皮細胞發生“上皮-間質轉化”。

幾項動物實驗中，長期使用外泌體的小鼠氣道纖維化程度下降了超過 40%，意味著氣道結構得到了真正的保護，而不僅僅是癥狀緩解。

圖源文獻[1];全球范圍內外泌體治療過敏性哮喘相關臨床試驗

小結

目前，間充質干細胞來源外泌體在過敏性氣道炎癥領域的研究在全球范圍內已取得積極進展，從機制研究到動物實驗，再到初步臨床探索，其應用場景正不斷拓展。

毫無疑問，這一方向的潛力正在快速顯現。相比大部分激素類藥物，外泌體不局限于緩解癥狀，而是更傾向于從根本上調節與修復免疫系統。而相比干細胞，它成本更低、操作性更強，為改善哮喘提供了一種全新的思路。

參考文獻：

[1] Sadeghi M, Mohammadi M, Tavakol Afshari J, Iranparast S, Ansari B, Dehnavi S. Therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived exosomes for allergic airway inflammation. Cell Immunol. 2024 Mar-Apr;397-398:104813. doi: 10.1016/j.cellimm.2024.104813. Epub 2024 Feb 15. PMID: 38364454.

[2] [2]Fang SB, Zhang HY, Meng XC, Wang C, He BX, Peng YQ, Xu ZB, Fan XL, Wu ZJ, Wu ZC, Zheng SG, Fu QL. Small extracellular vesicles derived from human MSCs prevent allergic airway inflammation via immunomodulation on pulmonary macrophages. Cell Death Dis. 2020 Jun 1;11(6):409. doi: 10.1038/s41419-020-2606-x. PMID: 32483121; PMCID: PMC7264182.

[3] S.-B. Fang, H.-Y. Zhang, X.-C. Meng, C. Wang, B.-X. He, Y.-Q. Peng, et al., Small extracellular vesicles derived from human MSCs prevent allergic airway inflammation via immunomodulation on pulmonary macrophages, Cell Death Dis. 11 (6) (2020) 409.

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