人類“迷你肝”再進化！西湖大學校友Nature論文：構建首個可長期維持的多細胞人源肝臟類器官組裝體

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在過去十多年里，肝臟類器官研究突飛猛進。從最初基于小鼠或有限人源組織的上皮類器官模型，到如今不斷演進的多細胞共培養體系，科學家們始終在向一個終極目標逼近——在體外真正復刻成年人體肝臟的結構與功能。

然而，一個核心難題始終橫亙在前：如何在體外長期、穩定地維持成人肝臟的多細胞復雜性？

真實的人體肝臟并非單一細胞構成，而是由肝細胞、膽管上皮細胞、成纖維細胞等多種細胞類型共同組成，并在精細的空間結構中協同工作。遺憾的是，長期以來，大多數肝臟類器官模型仍停留在“單一上皮細胞”的層面，難以重建這種復雜而關鍵的細胞互作網絡。

體外“成人肝臟”，為什么如此難？

現有的人體肝臟體外模型——無論是原代人肝細胞（PHH），還是iPSC來源的肝細胞類器官——都存在難以回避的局限：

• 原代肝細胞難以長期擴增，功能迅速衰退；

• iPSC 來源模型雖具可塑性，卻往往停留在“發育未成熟”階段；

• 更關鍵的是，幾乎所有模型都缺乏門區（periportal）等肝臟特有的組織結構。

相比之下，小鼠來源的多細胞類器官模型已初露曙光，但在人類體系中重現具有生理相關性的多細胞肝組織，依然是一個懸而未決的挑戰。

人源肝臟“組裝體”首次成型

2025 年 12 月 17 日，德國馬克斯·普朗克分子細胞生物學與遺傳學研究所（MPI-CBG）Meritxell Huch教授團隊（博士后袁雷為論文第一作者），在Nature期刊發表了題為：Human assembloids recapitulate periportal liver tissue in vitro 的研究論文。

該研究首次在體外成功重建了人類肝臟門區的多細胞結構與功能特征，構建出一種可長期維持、具備高度生理相關性的人源肝臟“組裝體”（assembloid）模型。

論文第一作者袁雷博士（左），論文通訊作者Meritxell Huch 教授（右）

袁雷，2022 年博士畢業于西湖大學，2023 年底至今在德國馬克斯·普朗克分子細胞生物學與遺傳學研究所進行博士后研究工作。

從成人肝組織出發，解決“源頭”問題

突破的第一步，來自對“細胞來源”的重新思考。

研究團隊從多達28位成人供體的新鮮肝組織中，成功分離并建立了可長期傳代、冷凍保存的人源肝細胞類器官體系。這一規模的供體來源，覆蓋不同性別、年齡與遺傳背景，不僅保證了模型的穩定性，也顯著增強了研究結果的臨床外推價值。

通過系統分析肝臟再生和腫瘤發生中的關鍵信號通路，研究團隊發現：同時激活WNT與YAP信號，可重新喚醒成人肝細胞的增殖潛能。基于這一發現，他們首次實現了成人肝細胞在體外的長期擴增。

肝細胞類器官培養支持初級人肝細胞的長期擴增

讓“迷你肝”走向成熟

在獲得可擴增的人源肝細胞類器官后，研究團隊進一步優化培養體系：

• 去除早期激活增殖所需的 YAP、FGFR2；

• 維持 WNT 信號并引入 FGF-19 與地塞米松（Dexa）；

這一調整顯著促進了肝細胞極性的建立和膽小管網絡的形成，同時增強了藥物代謝等成熟肝功能，并能夠穩定保留不同供體間的個體特異性。

這些結果表明，該體系不僅“長得像”肝臟，更在功能層面逼近真實成人肝組織。

h-HepOrgs 可再現肝臟的結構特征，包括膽小管網絡的形成

三種細胞，一塊“門區”

在此基礎上，研究人員將：成人來源的肝細胞類器官、同一供體來源的膽管上皮類器官、以及門區成纖維細胞整合到同一培養體系中，成功構建出人源肝臟門區組裝體（assembloid）。

這一模型在空間結構、細胞組成和區域性基因表達上，高度復現了體內門區肝組織的特征，真實重建了多細胞之間的相互作用網絡。

人源性門區組裝體

在培養皿中“重現疾病”

更令人矚目的是，該人源肝臟組裝體不僅可模擬健康組織狀態，還具備疾病建模能力。

通過調控門區間充質細胞的比例，研究團隊在體外成功誘導出早期膽管纖維化樣改變：

• 膽管早期異常增殖；

• 肝細胞損傷信號增強；

• 炎癥與 ECM 相關通路顯著上調。

這為系統研究膽管纖維化及相關肝臟疾病的發生機制，提供了一個前所未有的人源體外模型。

意義與展望：人源肝模型的關鍵一步

這項研究在結構復雜性、細胞多樣性與功能成熟度等多個維度上，填補了現有 3D 人肝模型的空白。

更重要的是，其可擴增、可定制、供體特異性的特點，使其在藥物篩選、毒性評估、代謝研究以及個性化精準醫療中展現出廣闊前景。

當然，該模型目前仍主要聚焦于肝臟門區，尚未納入中央靜脈區、血管內皮、免疫及神經細胞等成分。未來，隨著更多細胞類型的引入，一個更加完整、更加“接近真實人體”的人源肝臟模型，或將不再遙遠。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09884-1