ADC毒性的非臨床和臨床表現

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ADC的毒性反應譜廣泛，可累及全身多個器官系統，其臨床表現與有效載荷的作用機制密切相關。

血液學毒性

血液學毒性是ADC最常見的不良反應之一，幾乎所有已上市的ADC都表現出不同程度的血液學毒性，主要表現為外周血細胞減少，如中性粒細胞減少、淋巴細胞減少和血小板減少，可導致感染、出血和貧血。其具體表現因ADC而異：

以DNA損傷劑為載荷的ADC：在非臨床研究中，即使在較低劑量下也表現出血液學毒性。例如，inotuzumab ozogamicin在1.5 μg/kg及更高劑量下觀察到紅細胞、血紅蛋白、血細胞比容和血小板計數的下降。

以MMAE為載荷的ADC：在非臨床和臨床實踐中均報告了顯著的中性粒細胞減少（14%-60%）。這主要歸因于骨髓微環境中中性粒細胞彈性蛋白酶對Val-Cit連接子的胞外裂解，以及MMAE對骨髓中快速增殖細胞（每天約產生10^11個中性粒細胞）的強效細胞毒性。

以非裂解連接子-MMAF為載荷的ADC：在非臨床或臨床場景中均未報告顯著的中性粒細胞減少，這表明連接子的類型和載荷的膜滲透性是影響血液學毒性的關鍵因素。

靶抗原表達：HER2、CD19、CD22和CD30等靶抗原在骨髓中有一定水平的表達，這可能是使用可裂解連接子靶向這些抗原的ADC表現出顯著血液學毒性的另一個原因。

胃腸道反應

胃腸道毒性是另一類常見的ADC不良反應，在臨床和非臨床研究中均有報告。臨床上，11款已上市的ADC中有10款可引起惡心（23%-79%）、嘔吐（13%-47%）、腹瀉（2%-59%）、腹痛（9%-36%）、便秘（12%-37%）等不良反應。非臨床研究中，7款ADC觀察到嘔吐或組織病理學變化，如大腸顏色改變、小腸（十二指腸、空腸、回腸）和大腸（盲腸、結腸、直腸）隱窩上皮細胞單個細胞壞死以及炎癥。

其毒性機制主要與兩方面因素有關：

靶抗原表達：大多數ADC的靶抗原在消化系統中廣泛表達。例如，HER2在唾液腺、食管、小腸、直腸和肝臟中表達；Trop-2在食管、喉、口腔黏膜、唾液腺、胰腺和肝臟中表達；Nectin-4在口腔黏膜、唾液腺、胰腺、食管和胃中表達。Lewis Y抗原在正常結腸中表達，靶向該抗原的BR96-多柔比星在I期臨床試驗中表現出嚴重的胃腸道毒性。

細胞毒性載荷：胃腸道黏膜上皮細胞是體內增殖最快的細胞之一，對超細胞毒性藥物極為敏感。例如，在給予單次0.1 mg/kg DM4的食蟹猴中觀察到胃和食管單核細胞浸潤。

皮膚毒性

皮膚毒性是ADC的典型不良反應，在非臨床研究中易于觀察，表現為皮膚色素沉著、黑斑、干燥、脫屑、皮炎和潰瘍。臨床上，皮疹（13%-31%）、瘙癢（12%-30%）、皮炎（10%）、干燥（4%-10%）和脫發（13%-39%）均有報告。

皮膚毒性的發生與連接子和/或載荷密切相關，這主要是一種脫靶毒性。使用Val-Cit-MMAE連接的ADC中，有4款在非臨床或臨床場景中表現出不同程度的皮膚毒性。相比之下，使用MMAF和calicheamicin為載荷以及使用非裂解連接子的ADC，在非臨床或臨床場景中均未表現出任何皮膚毒性。

另一方面，靶抗原的表達也起重要作用。HER2和Nectin-4在正常皮膚中表達，這解釋了為何在fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和enfortumab vedotin的大鼠和食蟹猴非臨床毒性研究中觀察到了皮膚毒性。Enfortumab vedotin產生皮膚毒性的劑量低于tisotumab vedotin（組織因子在正常皮膚中不表達），這也表明皮膚毒性與抗原表達相關。

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周圍神經病變

周圍神經病變是ADC的典型不良反應，臨床上主要表現為周圍感覺神經病變（11%-68.2%），特征為肌無力、味覺障礙、頭痛、眩暈、脫髓鞘性周圍神經病變和周圍運動神經病變。

周圍神經病變主要在使用MMAE、DM1、DM4等微管抑制劑為載荷的ADC患者中報告。使用SN38和calicheamicin為載荷的ADC患者僅報告了頭痛或眩暈；而使用其余載荷的ADC患者則報告較少或未發生周圍神經病變。

值得注意的是，周圍感覺神經障礙的癥狀在動物的非臨床研究中難以觀察，因此報告較少。而震顫和組織病理學發現（如坐骨神經軸突變性、脊髓軸突變性）僅在三項使用DM1、DM4和PE38為載荷的ADC產品中報告。在使用MMAE為載荷的已上市ADC中，只有使用非裂解連接子-MMAF的ADC在臨床或非臨床場景中均未報告相關不良反應。此外，在enfortumab vedotin的食蟹猴4周重復毒性研究中，單獨給予MMAE的動物也觀察到坐骨神經軸突變性，這表明ADC的神經毒性與載荷有關。

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眼部毒性

眼部毒性（1.2%-84%）是ADC治療的典型不良反應，表現為視力障礙、干眼癥、角膜病變、角膜炎、微囊性上皮改變和角膜沉積等。

眼部毒性的發生可能與多種機制有關：

靶抗原表達：例如，靶向MUC16（在眼上皮中表達）的ADC臨床試驗中，40%的患者經歷了眼部毒性。Tisotumab vedotin在組織交叉反應性研究中顯示與人猴角膜和結膜上皮組織有交叉反應，并在非臨床研究中觀察到眼部毒性。EGFR表位在角膜基底上皮中表達，靶向該抗原的depatuxizumab mafodotin在臨床試驗中報告了高頻率的不良眼部反應。

載荷特性：使用MMAF或DM4為載荷的ADC在人類中報告了高頻率的不良眼部反應。然而，一些使用MMAE為載荷的ADC也報告了高頻率的不良眼部反應，而另一些則沒有或很少發生，這表明載荷并非一定與眼部毒性相關。

FcRn和CLR表達：FcRn在脈絡膜和睫狀體中表達，凝集素（CLR）在角膜中表達，這可能與ADC的分布和毒性有關。

非特異性內吞：巨胞飲作用可發生在角膜緣和角膜上皮細胞中，角膜基質通過巨胞飲作用攝取營養，因此非特異性內吞可能是ADC相關眼部毒性的潛在機制之一。

藥物暴露與血管分布：ADC在眼部組織中穿透到細胞外甚至細胞內空間導致藥物蓄積，從而引起眼部毒性。眼部的血管分布以及眼部細胞的快速分裂也可能增加眼部不良反應的風險。

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肝臟毒性

肝臟毒性是ADC的常見不良反應。9款已上市的ADC在非臨床研究中報告了肝毒性，主要表現為肝氨基轉移酶升高和組織病理學肝臟變化。臨床上，10款ADC報告了肝氨基轉移酶升高（24%-98%）。

ADC肝毒性的發生與多種因素有關：

載荷特性：使用MMAE為載荷的ADC幾乎總是在非臨床研究中表現出肝毒性。由于單獨的MMAE在較低劑量下即可引起肝損傷，因此認為ADC的相關肝毒性與循環中MMAE的暴露有關。

靶抗原表達：HER2、EGFR、TF和CD30等靶抗原均在肝臟中表達，靶向這些抗原的ADC在非臨床研究中均被注意到具有肝毒性。

Fc受體介導的非特異性攝取：ADC的非特異性攝取在肝臟中發生得非常快，尤其是在庫普弗細胞中，因為它們在免疫偶聯物的加工中扮演著重要角色。

凝集素受體（CLR）?：CLR在肝臟中表達，以ricin為活性載荷的ADC引起肝損傷的主要機制涉及肝臟通過CLR家族成員——甘露糖受體（MR）攝取ricin。

此外，一種罕見但嚴重的肝毒性——肝靜脈閉塞性疾病或竇狀隙阻塞綜合征，已在gemtuzumab ozogamicin和inotuzumab ozogamicin（兩者均使用calicheamicin為載荷）的臨床試驗中報告。雖然gemtuzumab ozogamicin的靶抗原CD33在肝臟中表達，但其VOD/SOS的發病機制尚未見報道。

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肺部毒性

間質性肺病是一組以肺損傷為特征的疾病，包括肺炎，主要指以不同程度的炎癥和/或間質纖維化為特征的異質性彌漫性實質性肺疾病。ILD是藥物相關肺部毒性的最典型形式，由多種藥物引起，包括化療藥、靶向藥、免疫治療和抗生素。ADC引起的ILD是一個日益受到關注的安全性問題，其發生率因藥物而異，從低于1%到高達15%以上不等，且可能致命。

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結語

ADC的毒性是其臨床開發和應用中不可回避的核心議題。其復雜的毒性譜源于抗體、連接子和有效載荷三者的協同作用，涉及靶點介導、載荷相關以及抗體/連接子相關的多重機制。臨床表現涵蓋血液、胃腸道、皮膚、神經、眼、肝、肺等多個系統，對臨床管理提出了嚴峻挑戰。通過深入理解其毒性機制，實施前瞻性的監測和積極的管理策略，我們可以在保障患者安全的前提下，最大化ADC的臨床獲益。展望未來，通過技術創新設計出更安全、更精準的下一代ADC，將是推動這一領域持續發展的關鍵動力。

參考文獻：

1.Overview of antibody-drug conjugates nonclinical and clinical toxicities and related contributing factors. Antib Ther. 2025 Mar 18;8(2):124–144
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