Adv Sci丨解鎖表觀遺傳與細胞機械力學調控骨骼肌發育與再生的核心機制

骨骼肌再生作為一個高度協調的過程，依賴于肌肉干細胞（MuSCs）的定向分化，其命運決定則受復雜的表觀遺傳與轉錄網絡調控。其中，超級增強子（Super-enhancers, SEs）作為一類能強力驅動譜系關鍵基因表達的大型增強子簇，是調控細胞命運（含肌生成）與組織再生的核心表觀遺傳元件。尤其值得關注的是，由細胞外基質硬度和細胞張力等來源的機械力，可通過調節SE活性重塑表觀遺傳景觀，此機制已引發廣泛關注，但其核心機制尚不明確。

近日，廣西大學動物科學技術學院動物生殖調控與遺傳改良團隊的韋英明、鄧彥飛和楊素芳教授合作（第一作者為張瑞門助理教授）在Advanced Science雜志上在線發表文章The Evolutionarily Conserved TPM1 Super-Enhancer Drives Skeletal Muscle Regeneration via Mechanotransduction Signaling，團隊通過跨物種（牛、小鼠、人）基因組數據分析，首次揭示了TPM1基因超級增強子（TPM1_SE）在骨骼肌再生中的核心、保守性作用，闡明了其通過整合表觀遺傳調控與細胞機械力學信號，協同促進肌肉生成的新機制。

該研究發現在原肌球蛋白1（TPM1）基因座內存在一個進化上保守的超級增強子（TPM1_SE），可能連接表觀遺傳調控與細胞機械力學信號傳導。TPM1_SE在物種間以不同的轉錄輸出形式精準調控TPM1基因座：在小鼠中，主要驅動線性TPM1 mRNA的轉錄，促進肌管生成；在牛中，則特異性調控一種環狀RNA—CircTPM1的表達，后者在肌肉分化中顯著上調。功能實驗表明，敲除TPM1_SE會嚴重損害MuSCs的分化能力，導致細胞剛度降低，并顯著延緩體內肌肉損傷后的再生進程。

機制上，TPM1_SE通過TEAD4介導的染色質環化驅動線性TPM1 mRNA（小鼠）和CircTPM1（牛）的表達，從而協調肌管形成過程中的細胞骨架重組。這些效應通過TPM1_SE與NKX2.2相互作用進而激活PI3K/AKT這一經典的力學敏感信號通路；TPM1_SE的缺失會破壞NKX2.2-PI3K/AKT信號傳導。更重要的是，CircTPM1可直接結合肌球蛋白重鏈 10（MYH10），增強MYL3依賴性肌動球蛋白組裝，從而促進肌管形成過程中的細胞骨架重組。該研究進一步確立了TPM1_SE作為整合表觀遺傳調控與生物力學輸出的進化保守樞紐。

總之，該研究揭示了表觀遺傳調控與細胞機械力學如何協同調控MuSCs分化及肌肉發育的機制。該研究不僅深化了對肌肉生成機制的理解，也為肌肉退行性疾病治療和畜牧業肉質改良提供了新的理論依據和潛在靶點。

感謝廣西大學石德順教授在本研究中給予指導和提供研究平臺。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202514271

制版人：十一

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