【EJOC】HATU用于Suzuki-Miyaura反應(yīng)！

有機(jī)合成中，羧酸制備酮是一類非常重要的反應(yīng)，傳統(tǒng)方法需要預(yù)先活化羧酸，如使用酰氯或與有機(jī)鋰或格氏試劑反應(yīng)，但這些方法存在官能團(tuán)兼容性差和試劑敏感性高的問(wèn)題。（SMC）作為現(xiàn)代C─C鍵形成的重要方法，在藥物和材料合成中廣泛應(yīng)用。酰基SMC以羧酸或其衍生物作為親電試劑，可保留羰基生成酮，但直接使用羧酸因反應(yīng)性低而受限。

近期， Hui You等人 開(kāi)發(fā)了一種鈀催化的酰基Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，使用六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲（HATU）作為原位活化劑，實(shí)現(xiàn)羧酸與有機(jī)硼酸之間的偶聯(lián)。以Pd?(dba)?/PCy?為催化劑，K?CO?為堿，該反應(yīng)適用于多種脂肪族和芳香族羧酸。控制實(shí)驗(yàn)和密度泛函理論計(jì)算表明，吡啶氮在催化循環(huán)中起關(guān)鍵作用。【

Eur. J. Org. Chem.

反應(yīng)條件優(yōu)化

以苯甲酸（1a）和苯硼酸（2a）為模型反應(yīng)，系統(tǒng)篩選了催化劑、配體、活化劑、堿和溶劑。初始使用HBTU作為活化劑時(shí)，二苯甲酮（3a）收率僅為27%。其他活化劑（如DCC、EDC·HCl）效果不佳，而HATU與Pd?(dba)?/PCy?組合將收率提升至69%。進(jìn)一步優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，使用3.0當(dāng)量PhB(OH)?時(shí)，收率達(dá)82%。

最佳條件為：Pd?(dba)?（5 mol%）、PCy?（10 mol%）、HATU（1.5當(dāng)量）、K?CO?（2.0當(dāng)量）、PhB(OH)?（3.0當(dāng)量），在二氧六環(huán)中80°C反應(yīng)12小時(shí)。

水或硼酸三氟鉀（PhBF?K）會(huì)顯著抑制反應(yīng)。

底物范圍

羧酸范圍：反應(yīng)兼容多種芳香族、脂肪族和烯基羧酸。

芳香族羧酸：對(duì)位烷基取代（如甲基、乙基、異丙基）的苯甲酸（1b-1d）收率為48%-73%；給電子基團(tuán)（如甲氧基、乙氧基、苯氧基）顯著提高收率，4-苯氧基苯甲酸（1g）收率達(dá)95%；鄰位取代因位阻效應(yīng)收率降低（1L-1n，收率37%-79%）；雜芳酸如2-呋喃甲酸（1s）和苯并呋喃-6-羧酸（1t）收率分別為87%和59%。

脂肪族羧酸：乙酸（1z）生成苯乙酮（3z）收率63%；環(huán)狀脂肪族酸（如環(huán)丙烷羧酸）收率中等，但三氟丙酸（1zb）收率較低。

其他：肉桂酸（1y）收率92%，但苯基丙炔酸（1zi）和4-溴苯甲酸不反應(yīng)。

有機(jī)硼酸范圍：苯硼酸衍生物兼容給電子和吸電子基團(tuán)。

對(duì)位取代：甲基、乙基、異丙基苯硼酸收率良好；氯和氟取代（4c、4d）收率分別為72%和86%；強(qiáng)吸電子基團(tuán)（如三氟甲基、氰基）收率較低（4e、4f，收率22%-46%）。

鄰位和間位取代：鄰氟苯硼酸收率僅35%（4p），間位取代收率43%-97%。

雜芳基硼酸：如3-呋喃硼酸收率較低（4v，21%）。

交叉偶聯(lián)：多種羧酸與硼酸組合得到二芳基酮（4z-4zh），收率中等至良好，但烯基、環(huán)丙基或4-吡啶硼酸不適用。

合成應(yīng)用：克級(jí)反應(yīng)（10 mmol苯甲酸與4-氟苯硼酸）得4-氟二苯甲酮（4d）收率73%。產(chǎn)物衍生化包括：與二苯胺親核取代得苯甲酰三苯胺（6a）收率66%；與2-萘酚反應(yīng)得二芳基醚（6b）收率95%；光誘導(dǎo)還原偶聯(lián)得鄰二醇（6c）收率57%。

機(jī)理研究

控制實(shí)驗(yàn)表明，HATU與羧酸在K?CO?存在下生成7-氮雜-1H-苯并三唑-1-醇苯甲酯（5a），收率79%（Scheme 2a）；該中間體與PhB(OH)?反應(yīng)得二苯甲酮（3a）收率78%（Scheme 2b），而HOBt酯（5a'）收率僅32%（Scheme 2c），證明氮原子關(guān)鍵作用。

DFT計(jì)算揭示兩條路徑（A和B），吡啶氮配位穩(wěn)定Pd中間體，降低氧化加成能壘。

反應(yīng)歷程包括：HATU活化羧酸生成中間體I，Pd(0)氧化加成形成酰基Pd中間體II（吡啶氮配位穩(wěn)定），與硼酸經(jīng)堿促進(jìn)的轉(zhuǎn)金屬化生成III，最后還原消除得酮產(chǎn)物并再生Pd(0)。

作者開(kāi)發(fā)了一種簡(jiǎn)單的鈀催化體系[Pd?(dba)?/PCy?, K?CO?]，用于羧酸和有機(jī)硼酸之間的酰基Suzuki-Miyaura偶聯(lián)。通過(guò)使用商業(yè)可得且成本效益高的酰胺偶聯(lián)試劑HATU作為羧酸的原位活化劑，該方法能夠以中等至良好的收率合成多種酮類化合物。此方法的亮點(diǎn)是，它避免了預(yù)形成酰氯、酸酐、活化酯或酰胺的步驟，并且不需要使用敏感的有機(jī)金屬試劑。

參考資料： Palladium-Catalyzed Acyl Suzuki–Miyaura Coupling from Carboxylic Acids In?Situ Activated by HATU: An Efficient Way to Ketones Laid by Nitrogen Coordination；Hui You , Daming Liu , Junyu Pan , Shuo Zhang , Chaoren Shen , Mengmeng Zhao , Wanfang Li；

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