癌癥與衰老的演化約束史

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前言

癌癥與衰老是生命演化中一對相互制約的宿敵。物種在延長壽命的演化進程中，必須審慎地平衡癌癥風險，因為那些保護機體的腫瘤抑制機制，如端粒縮短與細胞衰老，在無意中成為了衰老的推手，扼殺了細胞的再生潛能。演化壓力精心雕琢了這場微妙的拉鋸戰，這不僅決定了物種的壽命，更是其健康狀態的終極裁判。

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跨物種視角下的演化可塑性

癌癥與衰老現象在哺乳動物中普遍存在，但其發生率并非一成不變，而是可以被演化所塑造。某些非哺乳動物，如特定種類的烏龜、魚類或蠑螈，表現出極低的衰老速率與癌癥發生率，這為上述觀點提供了有力證據。

在哺乳動物內部，物種間的差異更為顯著：小鼠壽命短且癌癥高發，而裸鼴鼠壽命可長達三十余年，癌癥卻極為罕見。這種巨大的差異表明，這些生物學過程并非固定不變，而是具有高度的可塑性。通常情況下，長壽物種往往也進化出了更強的抗癌能力，大象、鯨魚等大型哺乳動物更是演化出了獨特的抗癌機制。因此，癌癥與衰老是復雜生命體必須面對的共同難題，既要保障細胞的生長發育，又要防止其失控癌變。

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腫瘤抑制與衰老的演化權衡

在人類中，抑制癌癥的努力往往以加速衰老為代價。自然選擇為了確保個體在生殖年齡前不易罹患癌癥，進化出了一系列限制細胞過度增殖的機制。然而，這些機制的長期運行，卻可能限制機體的修復與再生能力，從而加速衰老進程。例如，那些使細胞停止分裂的程序，在阻止癌細胞擴散的同時，也可能導致正常組織更新減緩，最終引發肌肉萎縮、器官功能下降等衰老表型。

從基因層面分析，癌癥相關的基因變化多傾向于促進細胞生長與分裂，而衰老相關的基因變化則傾向于抑制這些過程。更有甚者，衰老常伴隨免疫系統的激活，而癌癥則設法抑制免疫反應。這些相反的模式進一步暗示，人類用以對抗癌癥的防御機制，可能在不知不覺中損害了自身，加速了衰老的進程。

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關鍵機制的演化例證

1. 端粒

端粒作為染色體末端的保護帽，其長度隨每次細胞分裂而縮短，當縮短至一定程度時，細胞便進入分裂停滯狀態。這是一種至關重要的抗癌機制，因為它限制了細胞的分裂次數。

不同物種的端粒策略差異顯著：大象、人類等大型長壽物種的細胞端粒較短，且端粒酶活性較低，這被視為其抗癌策略的一部分；相反，小鼠等小型短命物種的細胞端粒較長，端粒酶活性高，細胞分裂迅速且不易因端粒耗盡而停止分裂。研究還發現，使小鼠細胞癌化僅需破壞兩個關鍵通路，而人類細胞則需破壞六個，這表明大型物種的細胞更難被轉化。此外，長壽物種通常生長速度較慢，這似乎形成了一個邏輯鏈：更嚴格的細胞增殖控制，既減緩了生長速度，也降低了癌癥風險。

當然，這種權衡亦有代價，人類研究發現，端粒過長者癌癥風險增高，而端粒過短者則易患心血管疾病，再次印證了這一演化權衡。

2. 細胞衰老

當細胞受到損傷或接收到停止信號時，會進入一種永久性的分裂停滯狀態，即細胞衰老。這是一種強大的腫瘤抑制機制，能及時剎住可能走向癌變的異常細胞。然而，這些衰老細胞同時會釋放一系列信號分子，干擾周圍正常細胞的功能，甚至促進炎癥和組織退化。p16蛋白作為細胞衰老的重要標志物，其研究揭示了該過程既參與腫瘤抑制，也與衰老過程密切相關。盡管細胞衰老與機體衰老間的具體關系復雜，但此例證清晰地說明，那些為預防癌癥而存在的機制，最終可能成為推動衰老的因素之一。

3. 干細胞

干細胞負責組織的修復與再生，同時也是癌癥的潛在起源。因此，干細胞的狀態——保持活力或走向衰老——構成了連接癌癥與衰老的另一個關鍵樞紐。調控細胞生長的基因，如原癌基因與抑癌基因，不僅調控普通細胞的分裂，也深刻影響著干細胞的自我更新與衰老。這引出了一個核心問題：既然長壽與抗癌常常協同進化，物種是如何同時實現更長壽命與更強抗癌能力的？答案是它們進化出了多種不同的策略來降低癌癥風險，如前述的端粒策略，或裸鼴鼠分泌大量高分子量透明質酸以抑制腫瘤生長等。但這些策略并非完美，許多可能屬于“拮抗多效性”范疇，即在生命早期有效抑制癌癥，但在生命后期卻可能加速衰老。

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演化權衡的整合模型

一個核心邏輯模型總結了上述討論：在生命早期，自然選擇壓力強大，必須優先保證生存與繁殖。為此，進化出了一系列限制細胞過度增殖的機制，其主要目的是預防癌癥。由于癌癥可在任何年齡段發生，尤其在生殖期，這種選擇壓力極為強大。結果是，這些以抑癌為目的的機制被選擇并固定下來。然而，這些機制并不會在完成任務后自動消失，而是持續運行。到了老年，這些原本有益的機制開始顯現其負面影響，如限制組織再生、加速干細胞衰老等，最終導致了我們觀察到的衰老表型。該模型清晰地展示了隨著年齡增長，選擇壓力逐漸減弱，而各種衰老相關的負面過程卻不斷增強，這完美地解釋了癌癥抑制與衰老之間深刻的演化權衡。

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結論

深入研究癌癥與衰老在不同物種，特別是人類中的演化歷程，不僅能幫助我們重構自身的進化故事，更能揭示驅動這些復雜過程的深層機制。理解那些從生命早期到老年持續塑造我們細胞、組織和器官變化的演化力量至關重要。特別是要關注那些腫瘤抑制過程，尤其是影響細胞功能和干細胞動態的、貫穿整個生命周期的機制，它們可能為揭示癌癥抑制與衰老之間錯綜復雜的相互作用提供關鍵線索。最關鍵的是，我們必須持續思考：那些在生命早期進化出來、旨在預防癌癥的機制與基因調控程序，是如何在生命后期持續存在，并最終導致我們所見的衰老與功能衰退的？解開這一謎題，將是我們理解衰老本質并戰勝癌癥的關鍵一步。

參考文獻：

1. The evolution of cancer and ageing: a history of constraint. Nat Rev Cancer. 2025 Aug 26.

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