新晉ADC王者，開始沖

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聚焦高成長(zhǎng)公司，100000+投資菁英共同關(guān)注

最近幾日，明慧醫(yī)藥遞表港交所，正式開啟了IPO征程。明慧醫(yī)藥在目前正在IPO的biotech中質(zhì)地是非常不錯(cuò)的，主打推進(jìn)的是目前正值火熱的ADC和雙抗，并且已經(jīng)有BD對(duì)其ADC平臺(tái)進(jìn)行驗(yàn)證。像現(xiàn)在這樣走IO+ADC 2.0的管線開發(fā)路線，并且ADC選擇優(yōu)先推進(jìn)的靶點(diǎn)也是非常主流的靶點(diǎn)，這種情況下，至少該biotech未來對(duì)內(nèi)商業(yè)化的下限是可以保住的。

除此之外，明慧醫(yī)藥還在特異性皮炎和甲狀腺眼病上也有所耕耘。布局非常comprehensive。

這家biotech的質(zhì)地，的確值得賦予極高的想象力。

01

ADC雙子星

目前明慧醫(yī)藥主打的管線是兩條ADC管線，如雙子星一般。

先說平臺(tái)，我們可以看到對(duì)于第一三共的平臺(tái)而言，它經(jīng)典的GGFG-DXD的化學(xué)結(jié)構(gòu)是長(zhǎng)下圖這樣的。

明慧醫(yī)藥走的也是follow第一三共的路線，這也毫無疑問是現(xiàn)在最穩(wěn)健的路線。我們通過查閱明慧醫(yī)藥的專利書，看到了兩個(gè)備選ADC的payload結(jié)構(gòu)，和DXD比差距確實(shí)很小，ADC1僅僅把C17羰基上的O原子替換成了S原子，上方酰胺處的R,S構(gòu)型調(diào)換了一下。而ADC2也改換了C17羰基上O原子為S原子，并且微調(diào)了linker在中間加了一個(gè)O原子。

（圖片來源：明慧醫(yī)藥專利書CN119546344A）

雖然目前喜樹堿結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系被研究得比較清楚，如下圖所示，但是關(guān)于C17上O原子取代和S原子取代的區(qū)別，筆者現(xiàn)在還沒查到文獻(xiàn)考證。

（圖片來源：TSS醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化譜）

雖然對(duì)結(jié)構(gòu)上的調(diào)整很小，但是從后面的細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果來看，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制效力差別還是很大的，以MH-ADC1與dxd對(duì)照為例，對(duì)下圖的Calu-6細(xì)胞株，二者的抑制效力差距達(dá)到了36倍；對(duì)NCI-H1975細(xì)胞株，差距也在5倍以上。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕希瑯右訫H-ADC1與dxd對(duì)照為例，在相同劑量下。二者展現(xiàn)出了非常明顯的腫瘤抑制差距。

然后我們來盤兩條ADC管線。首先是MHB036C，靶向trop2，相信是大家很熟悉的靶點(diǎn)：對(duì)于乳腺癌，超過80%的BC過度表達(dá)TROP-2，并且與HER2陽性亞型相比，在HER2陰性疾病中觀察到更高的表達(dá)水平。因此，靶向TROP-2的ADC在HER2低表達(dá)和TNBC人群中具有治療潛力。對(duì)于肺癌，TROP-2在晚期肺癌中呈現(xiàn)高表達(dá)。據(jù)報(bào)告，超過60%的鱗狀非小細(xì)胞肺癌、42%至64%的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌以及約20%的高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤存在TROP-2過度表達(dá)。而MHB036C主打的就是乳腺癌和肺癌市場(chǎng)，并且做的適應(yīng)癥都是一線治療。

這里我們看它的I/II期臨床數(shù)據(jù)，劑量遞增組11人；劑量擴(kuò)展組15人。兩例患者在2.25 mg/kg 劑量下出現(xiàn)劑量限制性毒性（3 級(jí)口腔炎）。最大耐受劑量 (MTD) 確定為1.5 mg/kg。從治療窗口上來說，該ADC和宜聯(lián)的ADC較為類似，毒性強(qiáng)，治療窗口較窄。雖然從安全性上來看還是存在第一三共流派ADC常見的不良反應(yīng)，例如口腔炎，但是有一點(diǎn)非常驚艷，本次臨床試驗(yàn)安全性上未見一例ILD不良反應(yīng)病例，這是意想不到的驚喜。

療效方面，在21例可評(píng)估療效的患者中，7例達(dá)到部分緩解。在接受1.3至2.25 mg/kg劑量治療的12例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者亞組中，客觀緩解率（ORR）為33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）為83.3%。在包含4例三陰性乳腺癌（TNBC）患者和1例激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌患者的5例HER2陰性乳腺癌患者亞組中，ORR為60.0%（3/5）。不過筆者認(rèn)為如果未來明慧醫(yī)藥主推肺癌和乳腺癌的一線治療，并且是和PD-1×VEGF雙抗聯(lián)用的話，那么一線治療的療效肯定不會(huì)成為獲批和未來商業(yè)化的主要問題，患者的耐受性倒是會(huì)成為比較重要的影響商業(yè)化的因素，從常理去推斷，前線剛患癌癥的病人大概率需要更好的生活質(zhì)量。

之后的數(shù)據(jù)更新來看，算是中規(guī)中矩，在二線及以后EGFR突變的NSCLC治療中，1.5mg/kg隊(duì)列實(shí)現(xiàn)了37.5%的ORR，9.1個(gè)月的mPFS；而在基因突變的二線及以后非小細(xì)胞肺癌的治療中，1.5mg/kg隊(duì)列的ORR達(dá)到了57.1%，mPFS為7.2個(gè)月。這里倒是很奇怪，按照科倫博泰SKB264的經(jīng)驗(yàn)來看，trop2 ADC在NSCLC的治療中應(yīng)該對(duì)野生型療效更差，對(duì)EGFR突變型療效更好，而這里在野生型NSCLC的隊(duì)列中，反倒ORR提升了這么多。不過mPFS又反了過來，數(shù)據(jù)展現(xiàn)出來有它奇怪的地方。

而在乳腺癌的療效上，二線及以后治療HR＋/HER2-的乳腺癌上，1.5mg/kg的隊(duì)列中ORR為40%，mPFS達(dá)到9個(gè)月；二線及以后治療TNBC上，1.5mg/kg的隊(duì)列中ORR為43.3%，mPFS為6.9個(gè)月。

不過更新的數(shù)據(jù)來看，安全性仍然是值得稱道的點(diǎn)，138名患者中僅僅發(fā)生一例ILD。

然后我們?cè)賮肀PMHB088C，靶向B7-H3。根據(jù)招股書的介紹：MHB088C的細(xì)胞結(jié)合活性是競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品B7-H3抗體的3至4倍，丙化效率是競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品B7-H3抗體的2至3倍，從而實(shí)現(xiàn)更有效的有效載荷遞送。MHB088C和用SuperTopoi有效載荷的效力是Dxd的5至10倍，具有良好的旁觀者效應(yīng)、較短的毒素半衰期及血漿穩(wěn)定的專有連接子，可擴(kuò)大有效劑量下的治療窗口。B7-H3這個(gè)靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的適應(yīng)癥現(xiàn)在也比較清晰，推的最多的適應(yīng)癥是小細(xì)胞肺癌（SCLC），其次像映恩拓展了mCRPC（?轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌）。而明慧的MHB088C也主要就是SCLC和mCRPC兩個(gè)適應(yīng)癥。

從療效上看會(huì)覺得比較奇怪，因?yàn)榕赖搅?.4mg/Q3W的劑量之下，cORR也僅有43.3%，作為對(duì)比，翰森的HS-20093也是follow第一三共的分子，但它的ORR接近60%，并且患者此前接受過化療。相比之下都是GGFG-TOPOI類型的ADC，MHB088C的ORR卻低了些。

不過好在mPFS上，差距不是很大。HS-20093 8mg/kg組的mPFS也才5.6個(gè)月，和下圖中三個(gè)劑量組的mPFS基本沒有差距。這也是SCLC疾病特點(diǎn)的顯著體現(xiàn)：做出腫瘤縮小（緩解）不算難，難得是延長(zhǎng)生存期，尤其是總生存期。

當(dāng)然，明慧的這條B7-H3管線的大中華區(qū)權(quán)益已經(jīng)BD給了齊魯醫(yī)藥了。5月9日，明慧醫(yī)藥宣布已與齊魯制藥達(dá)成協(xié)議，合作推進(jìn)B7-H3 ADC（MHB088C），齊魯制藥獲得該品種在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利，明慧醫(yī)藥則有望獲得首付款和近期里程碑付款2.8億元，總付款高達(dá)13.45億元。

02

其它管線

最值得一提的當(dāng)然是它的PD-1×VEGF雙抗——MHB039A，MHB039A以貝伐珠單抗為骨架，通過將人源化抗PD-1VHH片段與貝伐珠單抗的N端融合而進(jìn)行工程設(shè)計(jì)。其優(yōu)化的分子設(shè)計(jì)提供了強(qiáng)大的成藥性，并能夠完全阻斷PD-L1及VEGF，克服了PD-1臂位于C端的若干其他PD-1×VEGF雙特異性抗體中觀察到的PD-1活性喪失的問題。MHB039A優(yōu)化的分子設(shè)計(jì)提供了強(qiáng)大的成藥性，

與PD-L1×VEGF雙特異性抗體相比，MHB039A提供了顯著更低的VEGF阻斷常見的全身毒性。

市場(chǎng)不用說，非常恐怖。畢竟該P(yáng)D-(L)1×VEGF雙抗被視為PD-(L)1單抗之后的下一代backbone drug。根據(jù)明慧醫(yī)藥招股書：全球PD-(L)1NEGF雙特異性抗體市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將于2030年達(dá)到156億美元，并在2035年進(jìn)一步擴(kuò)展至936億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為43.1%。中國(guó)預(yù)計(jì)將成為關(guān)鍵增長(zhǎng)引擎，市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)在2030年達(dá)到47億美元，2035年達(dá)到163億美元，同期復(fù)合年增長(zhǎng)率為28.5%。該增長(zhǎng)主要源自PD-(L)1NEGF雙特異性抗體快速整合至一線治療方案、標(biāo)簽與地域擴(kuò)展，以及與其他標(biāo)靶療法及免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用。

療效方面，MHB039A在10mg/kgO3W及更高劑量下顯示出飽和的PD-1受體占據(jù)率和VEGF生物標(biāo)志物反應(yīng)。在先前接受過針對(duì)相同通路藥物(包括PD-1/PD-L1抑制劑、VEGFR酪氨酸激酶抑制劑或抗VEGF單克隆抗體)治療的患者中，觀察到令人鼓舞的初步抗腫瘤活性，腫瘤體積實(shí)現(xiàn)持續(xù)縮小。這樣看的話劑量應(yīng)該和輝瑞/三生的SSG-707差不多。

此外，非常值得一提的是它的IGF-1R抗體——MHB018A。眾所周知被安進(jìn)曾經(jīng)以278億美元收購horizon，為的就是這個(gè)靶點(diǎn)的單抗。而替妥木單抗之后也確實(shí)表現(xiàn)不錯(cuò)，上市首年的銷售額就達(dá)到了8億美元，2024年銷售額接20億美元。不過替妥木單抗有它的瑕疵，它有非常明顯的聽力損傷風(fēng)險(xiǎn)。

而MHB018A正好克服了這一點(diǎn)，這也得到了臨床數(shù)據(jù)的證明，就安全性而言，MHB018A在所有二期臨床三種給藥方案中均具有良好的耐受性。未觀察到任何獨(dú)特的毒性反應(yīng)，亦未報(bào)告任何≥3級(jí)與聽力相關(guān)的不良事件。在已完成的I期活動(dòng)性TED試驗(yàn)中，MHB018A在第12周以450mg劑量給藥(n=32)時(shí)，其眼球突出緩解率達(dá)81%，療效驚艷。

結(jié)語：這就是明慧，筆者認(rèn)為是一個(gè)可能上限不算高，出大BD概率很小，但是下限非常高的藥企，目前PD-1×VEGF雙抗聯(lián)用ADC進(jìn)度推得很快，并且直接用在一線治療肺癌和乳腺癌兩個(gè)最大癌種上，未來營(yíng)收回血會(huì)非常迅速，如果商業(yè)化有合適的合作伙伴加持，也許能成為國(guó)內(nèi)的重磅炸彈。而明慧的想象力，也就隨之起高樓了。

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