自然：生成式AI實現個體千種疾病風險的全景預測

摘要

醫療決策的核心在于通過理解患者健康狀況以預測并干預疾病進程。人工智能（AI）雖可通過學習大規模健康記錄中的疾病進展模式輔助此任務，但其規?；瘽摿ι形闯浞痔剿鳌１狙芯客ㄟ^改進GPT架構，開發了能模擬疾病進展及競爭關系的模型Delphi-2M。該模型在40萬英國生物樣本庫數據上訓練，并于參數固定條件下，使用190萬丹麥人群數據成功驗證。結果顯示：Delphi-2M在保持與單疾病模型相當準確度的同時，實現了對上千種疾病發生率的同步預測；其生成能力還可合成未來健康軌跡，提供20年疾病負擔估計并訓練無需真實數據的AI模型。本研究通過可解釋AI方法，揭示了疾病聚類的時間依賴性影響，同時暴露了模型習得的數據偏差。研究表明，基于Transformer的模型適用于健康預測與生成任務，能處理大規模人口數據，揭示疾病事件時間關聯，為精準醫學策略提供重要依據。

關鍵詞：生成式人工智能，共?。∕ultimorbidity），疾病軌跡預測（Disease Trajectory Prediction），Transformer，精準醫學（Precision Medicine），健康軌跡建模，合成健康數據（Synthetic Health Data），個性化健康風險（Personalized Health Risk）

魏云初丨作者

趙思怡丨審校

論文題目：Learning the natural history of human disease with generative transformers 論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09529-3 發表時間：2025年9月17日 論文來源：Nature

當醫療遇見大語言模型

——從“治療過去”到“預演未來”

在傳統醫療中，醫生通過分析患者的病史、體征和檢查結果，試圖拼湊出健康的未來圖景。然而，人類的疾病進程充滿復雜性：急性發作與慢性疾病交織，多種合并癥集群出現，且不同人群的疾病軌跡因遺傳、生活方式和社會經濟因素差異顯著。

現有的預測模型多局限于單一疾病，而國際疾病分類（ICD-10）中上千種診斷代碼的關聯性與時序動態，始終是流行病學研究的難點。近年來，大語言模型在自然語言處理領域的突破，為這一難題提供了全新思路。正如ChatGPT通過分析上文預測下文，疾病進展同樣可視為一種“健康語言”：每一次診斷如同一個詞匯，其序列隱含了個體健康的“語法規則”。基于這一類比，研究團隊改造了GPT架構，開發出Delphi-2M模型，開創性地實現了對全譜系疾病的生成式預測。

讀懂“健康語言”：

Transformer的醫療化改造

健康數據與自然語言有著相似之處，但也存在本質區別。為了適應醫療數據的特殊性，研究團隊首先創新了數據的表示方法。

他們構建了一個專用的“健康詞匯表”。它將個體的健康軌跡轉化為由ICD-10診斷代碼、性別、體重指數（BMI）、吸煙與飲酒等生活方式標簽組成的序列。為解決個體健康記錄中長時間無診斷事件的間隔，研究引入“無事件”占位標記，以保留時間連續性并捕捉基線風險隨時間的動態變化。 最終構建的詞匯表涵蓋了1258種不同的健康狀態。

隨后，針對新的數據表示方法，對標準Transformer架構進行了三項關鍵性改造：

1. 連續時間編碼：研究人員用基于正弦-余弦函數的連續年齡編碼，替代了傳統Transformer中為文本設計的離散位置編碼。這一革新使模型能精準理解疾病發生的具體時間點，解決了醫療時間軸連續且不規則的核心挑戰。

2. 雙重預測輸出頭：模型在預測“下一個疾病是什么”之外，增加了一個獨立的輸出頭，用于預測“到下一個事件還有多久”。這種同步輸出“什么”與“何時”的能力，是Delphi-2M能夠生成完整、連續的健康軌跡，而非孤立預測點的關鍵。

3. 同步事件注意力掩碼：在醫療記錄中，多個診斷常被同時記錄。團隊修改了Transformer的因果注意力掩碼，防止模型混淆同一時間點記錄的不同事件，確保了時間依賴關系的準確建模。

通過“數據表示”與“架構改造”的緊密結合，Delphi-2M才真正獲得了“理解”復雜“健康語言”的能力。

隨后，研究團隊對模型的泛化性能進行了系統評估：模型在40萬英國生物樣本庫參與者數據上訓練，保留10萬用于驗證，并在190萬丹麥國民健康登記數據中進行外部測試——所有參數在跨國家測試中完全保持不變。

圖1：a.Delphi-2M模型健康詞匯表示；b.Delphi-2M模型訓練與驗證策略；c.Delphi-2M模型架構。

精準預測：全疾病譜系的表現

Delphi-2M在疾病預測方面展現出令人印象深刻的能力。對水痘、哮喘、抑郁癥等十種典型疾病的預測曲線，與真實年齡-性別分層發生率吻合。對于敗血癥等個體差異顯著的疾病，模型能識別出風險顯著高于平均水平的亞群，展現出個性化預測潛力。

以AUC（受試者工作特征曲線下面積）作為性能指標進行評估。Delphi-2M在內部驗證集中的平均AUC達0.76，97%的診斷預測優于隨機猜測。其中，經年齡分層校正后的死亡預測AUC高達0.97，顯示模型對終末事件的敏銳識別能力。

特別值得關注的是模型在不同疾病大類中的穩定表現。通過跨ICD-10章節的分析（其“章節”是按疾病類型劃分的最高級別分類），研究人員證實模型在心血管疾病、呼吸系統疾病、腫瘤等不同疾病大類中均保持穩定性能。這表明模型具備廣泛的預測泛化能力，其應用潛力不局限于某些特定疾病領域。

除個體風險識別外，Delphi-2M在時間維度上也展現出持久的預測能力。即使預測時間延長至10年，模型平均AUC僅從0.76降至0.70，證明其長期預測價值。與常規臨床風險評分相比，Delphi-2M在心血管疾病和癡呆癥預測上表現相當，在死亡風險預測上更優。

圖2：a.十種典型疾病的模型預測曲線與真實年齡-性別分層發生率的對比；b.模型預測下一個診斷的平均AUC性能及分布；c、d.模 型在不同ICD-10章節中的穩定表現；e.模型平均AUC隨預測時間范圍延長的變化曲線；f.Delphi-2M對特定疾病的預測AUC與現有的臨床風險評分對比。注：AUC是一個衡量預測準確度的通用指標，數值越高代表預測越準確。

從預測到“預演”：生成式能力的突破

Delphi-2M的核心創新在于其生成能力。它不僅能預測單一疾病風險，還能按時間順序模擬個體未來可能遭遇的多種健康事件，即生成健康軌跡。這意味著，模型的輸出從對單一事件的靜態預測，升級為了對個體未來健康狀態的時序化模擬。

為了驗證這種生成軌跡的可靠性，研究團隊以60歲為時間節點，為6.3萬名參與者生成后續健康軌跡。結果顯示，模擬數據在70-75歲年齡段的疾病分布與真實數據密切吻合。在定量評估上，相比僅依賴年齡性別的基線模型，Delphi-2M的條件生成將疾病標記正確預測率從12-13%提升至14-17%。這初步證明了生成軌跡不僅整體分布合理，在個體層面也具備更精準的預測能力。

更重要的是，這種生成式能力為理解風險因素提供了全新的動態視角。通過模擬不同吸煙、飲酒、BMI人群的未來疾病負擔，模型清晰"預演"了生活方式對健康的長期影響。例如，在模擬軌跡中，吸煙者群體的慢性呼吸道疾病發生率隨時間顯著上升，這一發現與經典的流行病學結果相符，從而在數據層面驗證了模型模擬的現實指導意義。

除了深化認知，該生成能力還有一個極具潛力的實用價值——合成數據的創造。 實驗表明，完全基于合成數據訓練的模型，在真實驗證集上仍達到0.74的AUC，僅比原模型低3個百分點。這一結果強有力地證實，合成數據再現了真實數據的核心統計規律。因此，該方法為醫療AI開發中克服數據隱私與孤島壁壘，提供了一條創新的技術路徑。

圖3：a.模型從60歲開始采樣生成多種可能的未來健康軌跡；b.模型生成的軌跡(Sampled) 與真實觀測數據(Observed)的疾病分布；c.在軌跡生成任務中，Delphi-2M相比僅依賴年齡性別的基線模型，在各個時間點能更準確地預測出具體的疾病標記；d.不同吸煙狀態的人群，在模擬的未來軌跡中，其慢性呼吸道疾病負擔的顯著差異；e.與b相同，針對從出生開始的模擬進行評估；f.使用UBK數據與模型合成數據訓練的模型，二者的AUC性能對比。

可解釋性：理解模型的“思考”邏輯

對于醫療AI來說，可解釋性是其贏得臨床信任的關鍵。Delphi-2M通過多層次的分析，讓我們得以窺見其內部的“思考”邏輯。

在結構層面，模型的內部表示自發形成了有意義的疾病圖譜。在嵌入空間中，相同ICD-10章節的疾病（如糖尿病相關視網膜病變與神經病變）會自動聚類。更具啟示性的是，具有高急性死亡風險的疾?。ㄈ缧募」Ｋ?、敗血癥）與死亡標記聚集。這表明模型無需顯式指導，便通過學習疾病在數據中的聯合分布，掌握了它們之間的臨床關聯——這本質上是基于其統計共現關系，而非因果機制。

在因果層面，該模型分析量化了特定病史對未來風險的驅動作用。例如，分析顯示消化系統疾病史可使胰腺癌風險提升19倍，而一旦確診胰腺癌，死亡風險激增近萬倍。研究進一步揭示了這種影響的時間依賴性：妊娠相關疾病的影響集中在5年內，而精神疾病和腫瘤的相互影響則持續更久。

在動態層面，注意力機制展現了模型處理時間依賴性的精巧能力。模型對癌癥診斷保持長達數年的“關注”，反映出其長期死亡風險的把握；而對敗血癥等急性事件，其注意力快速衰減，這與臨床觀察到的風險變化模式一致。這種動態注意力權重，是模型能夠自適應地權衡歷史事件重要性的核心。

圖4：a.不同章節疾病編碼在嵌入空間中的UMAP可視化圖；b.消化系統疾病史等因素如何逐步將胰腺癌風險顯著推高；c.不同疾病在短期(如5年內) 和長期(如10年后)的相互影響強度；d.基于SHAP值的死亡率預測影響程度隨診斷后時間的變化分析

局限與挑戰：前進路上的障礙

Delphi-2M也面臨一些挑戰。訓練數據的選擇偏差是一個主要問題：英國生物樣本庫參與者以白人、高教育程度人群為主，導致模型在少數族裔和低收入群體中預測性能下降。招募時40-70歲的年齡范圍造成“永生偏倚”——忽略了招募前死亡個案，間接影響高死亡率疾病的預測準確性。

此外，數據模態的單一性也限制了模型潛力。當前模型僅基于診斷代碼和基礎生活方式信息，尚未整合基因組學、影像學、處方記錄等關鍵數據。這限制了模型洞察疾病的深層生物學機制的能力，特別是在強遺傳成分的疾病或依賴影像學檢查的早期病變方面。

跨醫療系統的泛化能力雖有展示但仍不完美。在丹麥數據測試中，模型AUC從0.76降至0.67，雖保持良好相關性，但仍揭示國家間醫療體系差異對預測的影響。這提示未來應用需進行本地化校準。

未來展望：AI重塑醫療的無限可能

盡管存在挑戰，Delphi-2M的出現無疑開辟了新的可能性。它的架構為整合多模態數據留下豐富接口。未來可納入處方記錄、基因組學、穿戴設備數據，構建更全面的健康嵌入空間。同時，模型直接處理臨床文本的潛力，將打破結構化數據的限制。

在應用層面，Delphi類模型可朝兩個方向發展：臨床決策支持識別傳統年齡標準之外的高風險個體，優化篩查資源配置；公共衛生規劃，通過聚合個體預測，模擬區域性疾病負擔變遷，為醫療資源布局提供數據支撐。

研究人員展望，未來幾年內患者可能直接受益——醫生借助類似工具就能告知患者：“你未來可能面臨幾個主要風險，有幾件事現在可以改變結果”。

Delphi-2M的出現，標志著疾病預測從“單疾病、靜態評估”邁向“全譜系、動態生成”的新范式。通過將源自自然語言處理的Transformer架構創造性應用于健康軌跡建模，我們不僅獲得了預測疾病的能力，更擁有了“預演”未來的獨特視角。

在人工智能與醫療深度融合的時代，這種能夠揭示疾病演進內在模式的模型，或許終將為我們制定更精準、更個性化的健康決策提供關鍵依據。

參考文獻

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