200億美金，這次真突破了

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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關注

2025年，是BTK抑制劑在自免疾病領域突破的元年。 前有賽諾菲的Wayrilz獲得FDA批準原發免疫性血小板減少癥（ITP）成為全球首個獲批的自免BTK抑制劑，后有諾華的Rimeximod獲批用于接受H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的CSU患者。

在自免BTK抑制劑的開發競爭中，臨床開的最密集的無疑是ITP、系統性紅斑狼瘡（SLE ） 和 多發性硬化癥（ MS ） ，如今ITP已經率先成藥，SLE普遍處于早期臨床，而MS則是處于接連失敗的陰云之下（默克、賽諾菲均有分子臨床折戟）。

（圖源：華創醫藥）

隨著羅氏 Fenebrutinib（以下統稱：Fene）在MS三期率先拿下陽性結果，BTK抑制劑在自免領域的前景，愈發明朗。

11月 10日，羅氏宣布Fene 針對復發性多發性硬化癥（RMS）患者的兩項關鍵、設計相似的III期研究（FENhance 1和FENhance2）中的FENhance 2研究達到了主要終點：在至少96周的治療期內，相比特立氟胺， Fene 年復發率（ARR）顯著降低。

另外，評估Fene與奧瑞利珠單抗在原發性進展性多發性硬化癥（PPMS）患者中療效的III期關鍵研究FENtrepid也達到了主要終點，在至少120周的治療期內，Fene非劣于奧瑞利珠單抗（PPMS目前唯一獲批療法）的療效。

羅氏計劃在2026H1等待針對RMS的 FENhance 1研究的臨床結果公布再進一步提交Fene的上市申請。

盡管 Fene在MS領域的積極前景尚還有不確定性，但投資者們還是不能忽視這個難成藥適應癥帶來的一些潛在的機會。

01

多發性硬化：食之無味棄之可惜的大適應癥

MS是一種復雜的中樞神經系統慢性炎性脫髓鞘疾病，源于包裹神經元軸突的髓鞘退化，當髓鞘鞘受損時，神經元信號傳導受阻，導致運動和感覺功能紊亂，癥狀隨著時間進展，該病初期典型癥狀包括視力下降、肢體無力等，疾病后期患者可能會失去對肌肉的控制、出現失禁、下肢癱瘓或出現精神功能障礙。

MS多發于20-40歲青壯年，也是導致年輕人非創傷性殘疾的最常見原因，全球受影響人數多達290萬，美國至少有50萬人患病，更有MS專家認為這一數字實際接近100萬。

有數據顯示，2024年MS存量治療市場仍達到200億美元（同比增長6%），預計到2030年這一市場規模將達到253億美元（CARG為4%）。由于MS患者癥狀明顯影響生存質量，普遍治療意愿和就診率極高，美國患者年治療費用約10萬美元，中國患者醫保后年治療費用約7-8萬人民幣。

MS患者大致可分為4大類疾病分型，60 - 65%的患者患有復發緩解型多發性硬化癥（RRMS），30%患有繼發進展型多發性硬化癥（SPMS，還分活動性和非活動性），5%患有原發進展型多發性硬化癥（PPMS），不到5%患有進展復發型多發性硬化癥（PRMS/BMS）。

既然市場支付能力那么強、滲透率也能做高，為什么說MS是一個“雞肋”的適應癥？

一個是臨床終點的采納和判定，早期概念驗證研究一般使用MRI病灶數量（如大腦和脊髓中新發或擴大的病灶數量）或年復發率（ARR）作為主要終點，因為這些結果出現更快，所需樣本量更小；而MS臨床真正的金標準是擴展殘疾狀態量表（EDSS）評分（CDP，即確認的殘疾進展），這是評估神經功能殘疾程度變化的核心指標，其主要基于患者的活動能力、行走距離等客觀神經功能檢查，FDA、EMA要求殘疾進展必須持續一段時間（如3或6個月）才能進行“確認”。

所以，如果是藥企需要做一個CDP主要終點的MS相關適應癥研究，往往 所需樣本量大（上千人是常態），并且隨訪時間最長（通常24-30個月），這并非一般的Biotech能夠承擔，大藥企在這方面優勢更強。另外，MS藥物開發的失敗率非常高，對于Biotech而言性價比確實不佳。

如下圖所示，全球MS市場前三名分別為羅氏、渤健和諾華，前9位只出現了 TG Therapeutics這一家Biotech。

從治療滿足度來看，現有CD20單抗、S1P調節劑可覆蓋RMS和活動性SPMS，而PPMS僅奧瑞利珠單抗一款藥物獲批，PPMS、非活動性SPMS均缺乏有效治療手段。

看下來，MS領域的未滿足臨床需求還是很大的。相比現有的CD20單抗、抗風濕修飾藥物等競品，BTK抑制也有自身獨特的優勢和差異化， 不僅提供了一種全新的口服治療方式，并且其能夠穿透血腦屏障，對 SPMS 也能產生治療效果，擴大治療應用。

02

羅氏Fene重燃MS市場

羅氏Fene是一款 可逆、非共價的BTK抑制劑， 研究表明其對BTK的選擇性比對其他激酶高130倍，具備對BTK高選擇性和不易誤傷其他激酶的高安全耐受性， 其次其具備良好的血腦屏障穿透能力，除了抑制B細胞活性（抗炎）外還能在CNS中抑制小膠質細胞。

正如前文所述，羅氏的 Fene在MS領域開展了三項注冊性研究，一個是RMS的兩項設計高度相似的 FENhance 1和FENhance2，另一個是在PPMS的 FENtrepid研究。

從設計上來看， FENhance 1（736例患者）和FENhance2（751例患者）兩項研究都采取了一致的主要終點，包括 年化復發率（ ARR ）、至12周確認的殘疾進展時間（cCDP12）；試驗組和對照組設計層面，試驗組接受200mg Fene每日口服兩次治療，而對照組接受每日口服一次14mg 特立氟胺片劑治療。

分析臨床設計，Fene的陽性對照物特立氟胺確實是國際和國內指南公認的一線標準治療藥物之一（不少新藥物由于特立氟胺療效太好而臨床折戟），在此背景下達成了明顯ARR的降低難得（另一個終點cCDP12和臨床統計意義情況似乎未提及）。另外，羅氏的申報上市策略可能基于兩項三期的完整數據，由于FENhance 1研究尚未公布，也留下了一些懸念和市場對數據的猜疑。

另一項PPMS的 FENtrepid研究，試驗共納入985例患者，試驗組接受 每日口服兩次 200mg Fene 治療，對照組 靜脈輸注 600 mg 奧瑞珠單抗（Ocrevus），主要終點為 至12周確認的殘疾進展時間（cCDP12），該復合終點同時納入 EDSS評分變化、25英尺步行計時、9孔插釘測試等指標。

值得注意的是，這是一項非劣效結果，Fene在 至少120周的治療期內在延緩綜合確認殘疾進展的發生不劣于 Ocrevus。

目前，市場仍存有疑惑的點可能在于，FDA是否認可 Fene僅憑 Ocrevus非劣性結果進行NDA申報，且FDA對于 EDSS評分變化復合終點的權重如何（需等待進一步數據披露）。

不過，羅氏Fene能夠在RMS和PPMS這兩大適應癥同時獲得陽性數據已經是BTK抑制劑在MS的巨大突破。要知道進度最快的賽諾菲Tolebrutinib在RMS三期也并未取得ARR陽性結果，而是在對照安慰劑的非活躍性SPMS三期取勝。

Fene的成功，為后來的新一代BTK抑制劑在MS領域開發提供了巨大的曙光。

03

Zenas/諾誠健華的機會

中國Biotech開發自免BTK抑制劑并且在MS領域臨床進度靠前的，非諾誠健華莫屬。

從設計特點來看，諾誠健華的奧布替尼與羅氏的Fene有非常多相似的特點，奧布替尼雖然是一款不 可逆、共價的BTK抑制劑，但其擁有對BTK高選擇性（ 例如對BTK靶點的占有率近100% ），并且擁有一定的透過血腦屏障能力，這大概率是開發MS適應癥的必備“技能”（安全性和 抑制腦內小膠質細胞 ）。

再從諾誠健華奧布替尼的合作方Zenas BioPharma審視，該公司在自免疾病甚至細分到MS適應癥有自身獨特的見解和能力。

一是在引進奧布替尼之前，公司已有 一款CD19/FcRIIb雙抗 Obexelimab正在探索在MS適應癥的療效；而在10月底 Obexelimab治療RMS的二期臨床取得陽性結果， 與安慰劑相比，接受 Obexelimab治療患者 新的釓增強T1病灶減少了95%，且在治療8周時，這些炎癥標志物幾乎完全被抑制，并持續到第12周。

至少從 Zenas已有MS相關產品并取得初步成藥信號的角度來看，這家公司的臨床能力和在MS領域的經驗是充足的。

二是奧布替尼未來在美國開展2項三期注冊性臨床，其中PPMS適應癥三期已經在美國啟動，而SPMS的海外三期將在2026Q1啟動，兩個臨床預計分別入組人數在70 0多人和900多人。

值得注意的是，奧布替尼沒有選擇RMS這樣市場更大的適應癥，而是選擇目前沒有獲批藥物或者獲批藥物較少的PPMS和SPMS，顯然有獨特的思考和做出陽性結果后有相對較易的審批路徑。

另外在Zenas合作伙伴的加持下，奧布替尼過往披露在 RRMS的二期臨床數據顯得更為亮眼 ，在80mg治療組針對Gd+T1新發病灶（ 活動性炎癥的金標準，可提示新發病灶或復發期活動 ）相較安慰劑風險降低約92.1%，優于大多數競品數據。

基于MS產品迭代較慢，奧布替尼的潛力是可以被充分看見的。

審視Zenas/諾誠健華奧布替尼的不確定性，未來更關注的或許應該是 三期臨床設計 對照安慰劑的臨床是否能夠獲得FDA審批認可。而投資者同樣需要考慮的是，前述提到CDP研究至少需要持續24-30個月，疊加大量患者的入組時間，推算奧布替尼海外的臨床結果至少要在2028-2029年了，兩者在MS的催化空窗期較長。

結語：訪談部分國內Biotech，MS確實是一個“老大難”的冷門適應癥，難題包括投入大、臨床時間久、國內市場有限等，但正是這樣正彰顯出羅氏Fene三期突破的難能可貴和諾誠健華奧布替尼的出海價值，基于BTK抑制劑ARR能夠媲美CD20降低至0.15以下和MS注冊性三期的突破，自免BTK抑制的巨大市場正在被引爆。

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