上海交通大學(xué)發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸誘導(dǎo)肝腫瘤發(fā)生的潛在新機(jī)制

ARID1A編碼SWI/SNF復(fù)合物的重要亞基，經(jīng)常在非惡性組織和腫瘤中發(fā)生突變。然而，ARID1A丟失如何使環(huán)境致癌物啟動腫瘤發(fā)生仍不得而知。

2025年10月24日，上海交通大學(xué)韓澤廣、王蘭共同通訊在Advanced Science上在線發(fā)表題為“Arid1a Deficiency Drives Aristolochic Acid-Induced Liver Tumorigenesis through Ctnnb1 Mutation and Defective Nucleotide Excision Repair”的研究論文。本研究中，研究人員將肝臟特異性Arid1a缺陷（Arid1aLKO）小鼠暴露于強(qiáng)效草藥致癌物馬兜鈴酸I（AAI）中。AAI顯著加速了Arid1a缺陷肝臟的肝癌發(fā)生，并伴有大多數(shù)腫瘤和鄰近非腫瘤組織中Ctnnb1中的特定3'剪接位點(diǎn)突變。該突變導(dǎo)致Ctnnb1基因第3外顯子跳躍，進(jìn)而引發(fā)β-連環(huán)蛋白激活。

單細(xì)胞細(xì)胞核RNA測序結(jié)合系統(tǒng)發(fā)育分析顯示，AAI可誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境改變，并促進(jìn)β-連環(huán)蛋白激活細(xì)胞的克隆擴(kuò)增。相反，在Arid1a缺失的情況下，抑制β-連環(huán)蛋白信號可顯著抑制AAI誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生。機(jī)制上，由于SWI/SNF復(fù)合物功能障礙，Arid1a缺陷轉(zhuǎn)錄抑制與核苷酸切除修復(fù)相關(guān)的關(guān)鍵基因的表達(dá)，從而去除AAI衍生的DNA加合物。同時，它上調(diào)Nqo1，這是一種增強(qiáng)AAI生物活化和AAI-DNA加合物形成的關(guān)鍵酶。這種雙重打擊機(jī)制的特點(diǎn)是DNA修復(fù)受損和遺傳毒性增強(qiáng)，解釋了協(xié)同致癌作用。該研究揭示了ARID1A作為抵御環(huán)境致癌物的守護(hù)者，并提出了β-連環(huán)蛋白阻斷劑，用于ARID1A突變良性肝病高危患者的精準(zhǔn)預(yù)防。

SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物通過ATP水解重新定位核小體來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。在所有人類癌癥中，SWI/SNF亞基基因的體細(xì)胞突變發(fā)生率超過20%，其中ARID1A是所有癌癥類型中突變頻率最高的亞基。在老年人形態(tài)正常的組織及非惡性細(xì)胞中，常可檢測到致病性ARID1A突變。這引出一個關(guān)鍵問題：僅單個抑癌基因的缺失，是否足以將健康細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞？在肝硬化肝臟中，體細(xì)胞ARID1A突變促進(jìn)克隆擴(kuò)增，可能獨(dú)立于致癌作用，甚至可以保護(hù)免受肝損傷。在肝癌中也發(fā)現(xiàn)了這些相同的ARID1A滅活突變，表明疾病進(jìn)展過程中的正選擇。表型正常或非腫瘤組織中的這種克隆擴(kuò)增通常與衰老、環(huán)境損傷或慢性炎癥有關(guān)。

為了研究ARID1A丟失在肝臟腫瘤發(fā)生中的作用，研究這和其他人開發(fā)了一種基因工程小鼠模型。該模型顯示，肝臟特異性Arid1a缺乏誘發(fā)非酒精性脂肪性肝炎并促進(jìn)小鼠肝細(xì)胞癌（HCC）。矛盾的是，另有研究報道Arid1a缺失可增強(qiáng)肝臟再生能力，同時抑制腫瘤起始但加速肝細(xì)胞癌進(jìn)展與轉(zhuǎn)移，這表明Arid1a在肝癌中的作用具有環(huán)境依賴性。這些研究結(jié)果提示，慢性肝病中的Arid1a突變可能在特定環(huán)境暴露下驅(qū)動肝腫瘤發(fā)生。

ARID1A對于DNA錯配修復(fù)和雙股斷裂修復(fù)至關(guān)重要。因此，研究假設(shè)環(huán)境基因毒素可能會加劇DNA損傷，在ARID1A缺陷的情況下促進(jìn)肝臟腫瘤發(fā)生。馬兜鈴酸（AA）被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）列為第1類人類致癌物。主要的AA衍生物馬兜鈴酸I（AAI）和II（AAII）在體內(nèi)代謝激活后形成大塊的馬兜鈴內(nèi)酰胺（AL）-DNA加合物。在人類形態(tài)正常的肝臟及其他組織以及人類和小鼠肝癌中，均檢測到馬兜鈴酸誘導(dǎo)的特征性突變——A:T→T:A顛換。基于上述證據(jù)，研究提出假設(shè)：在ARID1A突變背景下，馬兜鈴酸可快速誘導(dǎo)肝腫瘤發(fā)生。

在這里，研究證明AAI在肝臟特異性Arid1a缺陷小鼠中迅速引發(fā)肝癌。這種致癌作用伴隨著特征性的Ctnnb1突變和肝臟微環(huán)境的改變。機(jī)制上，Arid1a缺失下調(diào)關(guān)鍵核苷酸切除修復(fù)（NER）基因并上調(diào)Nqo1，Nqo1是體內(nèi)AA生物激活的關(guān)鍵酶。這些發(fā)現(xiàn)闡明了外源性致癌物AAI在Arid1a缺陷的情況下驅(qū)動肝臟腫瘤發(fā)生的分子和細(xì)胞機(jī)制。

圖1Arid1a缺陷情況下AAI觸發(fā)的肝臟腫瘤發(fā)生工作模型示意圖（摘自AdvancedScience）

參考消息：

https://doi.org/10.1002/advs.202513981