Phytomedicine：國人團隊發現血管衰老新機制，并提出解決方案

血管衰老是多種老年慢性疾病（如心血管病、認知衰退等）發生發展的共同病理基礎，其核心環節是血管內皮細胞的功能障礙與衰老進程加速。在這一過程中，線粒體功能失調及隨之而來的氧化應激反應被認為是推動衰老的關鍵因素。

SIRT3 作為定位在線粒體內的主要去乙酰化酶，在調控細胞代謝平衡與抗氧化防御中具有重要作用，然而其在血管內皮衰老中的具體下游靶點及作用路徑仍有待明確。

近期，來自絡病理論創新轉化全國重點實驗室的科學團隊在國際知名期刊Phytomedicine上在線發表了一篇題為“SIRT3 suppresses vascular endothelial senescence via DHRS2 and contributes to the anti-vascular aging effect of Bazi Bushen capsule”的研究性論文。

該研究發現 SIRT3 能夠通過去乙酰化修飾并激活下游分子DHRS2，進而抑制蛋白激酶PKCδ對eNOS Thr495位點的磷酸化及其向線粒體的異常轉移，從而維持線粒體功能穩態、減輕氧化應激，最終延緩血管內皮細胞的衰老進程。

此外，研究證實了創新中藥復方八子補腎膠囊（BZBS）可通過激活SIRT3-DHRS2信號軸，顯著抑制血管老化表現，為中藥在抗衰老領域的應用提供了新的分子級證據。

首先，研究人員發現 SIRT3 缺失會顯著降低DHRS2的表達，并加劇D-半乳糖（D-gal）誘導的血管內皮衰老。在衰老的主動脈和內皮細胞中，DHRS2蛋白水平下降，而SIRT3敲除進一步加劇了這一現象。同時，SIRT3 缺失促進了活性氧（ROS）的生成，增加了eNOS-Thr495位點的磷酸化，并導致解偶聯的eNOS向線粒體轉位，從而加劇了氧化應激和內皮功能障礙。

進一步實驗表明，DHRS2 在抑制內皮衰老中起到關鍵作用。DHRS2 敲除不僅增加了衰老相關β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）陽性細胞比例和異染色質聚集，還上調了p53和p21等衰老標志蛋白的表達。此外，DHRS2 缺失誘導線粒體碎片化，破壞線粒體膜電位，并促進PKCδ介導的eNOS向線粒體轉位，導致ROS水平顯著上升。而抑制PKCδ活性則可逆轉這些效應，說明 DHRS2 通過調控PKCδ來維持線粒體穩態和抑制氧化應激。

研究還證實 SIRT3 通過直接結合并去乙酰化 DHRS2 來調控其表達和功能。免疫共沉淀實驗顯示 SIRT3 與 DHRS2 存在相互作用，SIRT3 過表達可降低DHRS2的 乙酰化水平，而 SIRT3 敲除則增加其乙酰化。此外，DHRS2 的表達受 SIRT3 調控，SIRT3 過表達可逆轉衰老引起的 DHRS2 下降，而 DHRS2 敲除則阻斷了 SIRT3 對內皮衰老的保護作用，表明DHRS2是SIRT3抗衰老功能的下游關鍵效應分子。

值得指出的是，在動物模型中，BZBS表現出顯著的抗血管衰老效果。BZBS治療可下調衰老相關蛋白p53和p21的表達，上調LaminB1，改善血管重塑，減少膠原沉積和彈性纖維斷裂。這些作用在高劑量BZBS組更為明顯，且與陽性對照藥物雷帕霉素（RAPA）效果相當。此外，BZBS顯著上調主動脈內皮細胞中SIRT3的表達，并通過 SIRT3-DHRS2 軸抑制MCP-1和CXCL9等衰老相關分泌表型（SASP）因子的產生。在 Sirt3 基因敲除小鼠中，BZBS的保護作用幾乎被完全逆轉，進一步證實了 SIRT3 在BZBS抗衰老機制中的核心地位。

綜上所述，本研究首次闡明了BZBS作為傳統中藥，通過激活SIRT3-DHRS2-PKCδ信號軸，抑制解偶聯eNOS向線粒體轉位，減輕線粒體功能障礙和氧化應激，從而有效延緩血管內皮衰老。這一發現不僅揭示了中藥在抗衰老領域的新機制，也為防治老年血管相關疾病提供了潛在的靶點和藥物研發方向。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.156571