Cell Stem Cell：顧名夏/郭敏哲/苗一非團隊利用mRNA療法糾正血管內皮NTRK2亞型失衡，促進肺部血管再生

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

支氣管肺發育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）是一種早產兒慢性肺部疾病，目前尚無根治方法，其特征為肺泡生成和毛細血管形成受損。然而，內皮功能障礙（BPD 發病機制的關鍵驅動因素）的分子機制，目前仍知之甚少。

2025 年 12 月 24 日，加州大學洛杉機分校/辛辛那提兒童醫院顧名夏、辛辛那提兒童醫院郭敏哲、苗一非作為共同通訊作者（張云沛、談誠、劉子奕、毛祥娣為論文共同第一作者），在Cell Stem Cell期刊發表了題為：Rebalancing NTRK2 Isoforms Promotes Vascular Regeneration in Bronchopulmonary Dysplasia 的研究論文。論文共同通訊作者苗一非，現為中國科學院動物研究所人類器官生理病理模擬裝置 HOPE 研究員，論文共同第一作者談誠，現為北京大學人民醫院婦產科主治醫師。

該研究發現，在支氣管肺發育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）中，血管內皮細胞中NTRK2亞型的功能失衡決定了肺部微血管在損傷后的再生結局。使用LNP-mRNA療法恢復全長NTRK2的表達，可促進支氣管肺發育不良中的血管再生。

在這項最新研究中，研究團隊通過對從人類支氣管肺發育不良（BPD）肺組織中分離出的內皮細胞進行多組學分析，發現了一種以NTRK2（神經營養因子受體酪氨酸激酶-2）為標志的普通毛細血管內皮細胞（gCap）的擴增。

值得注意的是，該研究發現 NTRK2 存在兩種功能不同的亞型，它們控制著 gCap 的再生。全長 NTRK2（NTRK2-FL）促進了高氧損傷后的 gCap 修復，而 RBFOX2 介導的 NTRK2-FL 剪接形成截短體NTRK2（NTRK2-T1）則導致了適應不良的反應和持續的肺泡簡化。

接下來，研究團隊利用脂質納米顆粒（LNP）遞送的 NTRK2-FL mRNA，以恢復全長 NTRK2 表達。在高氧誘導的肺損傷小鼠模型中，該方法顯著恢復了肺部毛細血管密度，改善了肺泡結構；在人類誘導多能干細胞（hiPSC）來源的血管類器官模型中，該方法同樣促進了新生血管形成，使血管結構更加完整、有序。

這些發現表明 NTRK2 異構體失衡是內皮功能障礙的關鍵驅動因素，并支持異構體特異性 RNA 療法作為血管再生和修復的有前景的策略。

該研究的核心發現：

• 多組學分析揭示了人類支氣管肺發育不良（BPD）肺中異常的 gCap 內皮細胞狀態；

• NTRK2 的亞型轉換決定內皮細胞再生反應與適應不良反應；

• RBFOX2 促使

  NTRK2-FL

  NTRK2-T1

  發生致病性剪接，從而促進毛細血管損傷；

• 通過 LNP 遞送的

  NTRK2-FL

  mRNA 可恢復血管生成并挽救肺泡結構簡化。

總的來說，這項研究在支氣管肺發育不良（BPD）的發病過程中找到了一個關鍵的“壞開關”（從 NTRK2-FL 切換到 NTRK2-T1），然后設計了一種 mRNA 療法，把這個“壞開關”強行撥回到“好”的狀態（恢復 NTRK2-FL 表達），從而成功修復了受損的肺部血管和肺泡結構。

2025 年 6 月 30 日，顧名夏、郭敏哲作為共同通訊作者（苗一非、談誠作為共同第一作者 ），在Cell期刊發表了題為：Co-development of Mesoderm and Endoderm Enables Organotypic Vascularization in Lung and Gut Organoids 的研究論文。

該研究首次通過人類誘導多能干細胞（hiPSC）成功構建了高度血管化的肺類器官和腸道類器官。這些類器官模型不僅模擬了人類胚胎早期多胚層協同發育的復雜過程，更突破了傳統類器官缺乏功能性血管和器官特異性間充質的瓶頸，為研究人類器官發育和疾病中的復雜細胞間通訊以及再生醫學提供了一個先進的平臺。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(25)00440-0

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00628-2