上海
一項針對日本人群的大規模全基因組測序（WGS）研究近日在《細胞·基因組學》（Cell Genomics）發表，首次系統揭示了罕見遺傳變異（RVs）和結構變異（SVs）在銀屑病（俗稱“牛皮癬”）發病中的關鍵作用，并鎖定了一個全新的風險基因CERCAM。這項由東京大學、日本理化學研究所等機構聯合開展的研究，為理解銀屑病的復雜遺傳機制提供了突破性視角。
背景：銀屑病的遺傳謎題與研究空白
銀屑病是一種常見的慢性免疫介導性皮膚病，全球患病率約2%-4%，但亞洲人群（如日本）患病率僅為0.1%-0.3%。其發病與遺傳高度相關，既往全基因組關聯研究（GWAS）多聚焦歐洲人群的常見單核苷酸變異（SNVs），但這類變異僅能解釋約30%的疾病遺傳風險。近年來，科學家逐漸意識到，罕見變異（發生頻率＜0.5%）和結構變異（如大段DNA插入、缺失或倒置，長度＞50bp）可能是未被充分挖掘的“遺傳拼圖”。
歐洲人群的研究無法完全代表亞洲人群的遺傳背景。例如，歐洲人群中HLA-C?06:02等位基因攜帶者占銀屑病患者的近半數，但在日本人群中這一比例僅約5%。這意味著，亞洲人群的銀屑病遺傳驅動因素可能截然不同。
研究突破：5383例樣本揭示罕見與結構變異的關鍵作用
研究團隊收集了1415名日本銀屑病患者（包括511例銀屑病關節炎患者）和3968名健康對照的血液樣本，進行了深度全基因組測序（平均覆蓋度18.3×）。通過對數據的系統分析，研究取得三大核心發現：
1.結構變異（SVs）：一個3.3kb缺失擾亂皮膚特異性增強子
研究首次在全基因組范圍內篩選出與銀屑病顯著相關的結構變異。其中，位于IFNLR1基因（編碼Ⅲ型干擾素受體）附近的3.3kb缺失變異（chr1:24520347-24523674:DEL）尤為關鍵。該變異位于皮膚上皮細胞特異性的增強子區域（通過組蛋白修飾標記H3K4me1和H3K27ac驗證），通過下調IFNLR1表達，可能削弱皮膚對病毒的炎癥反應，從而降低銀屑病風險。
值得注意的是，這一變異與歐洲人群GWAS中IFNLR1位點的領先SNP（rs59960858）高度連鎖（r2=0.99），且通過長讀長測序驗證了其基因型準確性，排除了技術誤差干擾。
2.罕見變異（RVs）：CERCAM成新風險基因
通過基因水平的罕見變異聚合分析（涵蓋功能喪失型變異、錯義變異等），研究識別出兩個顯著關聯基因：IFIH1（p=9.8×10??）和CERCAM（p=4.1×10??）。其中，CERCAM（腦毛細血管內皮細胞黏附分子）此前未被報道與銀屑病相關，其關聯信號主要由日本人群特有的罕見變異驅動（如42%的變異未在歐美數據庫gnomAD中記錄）。
進一步功能驗證顯示，CERCAM在皮膚成纖維細胞中特異性高表達（通過單細胞RNA測序和空間轉錄組學確認）。在小鼠模型中，敲除CERCAM的小鼠經咪喹莫特（銀屑病誘導劑）處理后，皮膚炎癥顯著加重：表皮增厚、促炎因子（IL-6、IL-17A、IL-23）表達升高，且真皮層T細胞浸潤增加（尤其是產生IL-17的T細胞亞群）。這直接證實了CERCAM通過調控T細胞留存和活化參與銀屑病發病。
3.罕見致病基因IL36RN與常見銀屑病的關聯
研究還發現，罕見孟德爾病基因IL36RN（編碼IL-36受體拮抗劑，突變可導致泛發性膿皰型銀屑病GPP）與常見銀屑病存在關聯。盡管研究排除了GPP患者，但IL36RN的罕見有害變異仍可能通過劑量效應影響普通銀屑病的嚴重程度。這一發現提示，針對IL-36通路的療法可能不僅適用于罕見重癥銀屑病，也可能惠及其他類型患者。
意義與展望：推動銀屑病精準治療
這項研究首次在日本人群中系統解析了罕見變異和結構變異的貢獻，為銀屑病的遺傳圖譜補上了重要一塊。CERCAM的發現尤其令人興奮——它不僅是一個新的風險基因，更提示皮膚成纖維細胞通過調控T細胞行為參與炎癥，這為開發靶向成纖維細胞-免疫細胞互作的療法提供了新靶點。
研究團隊強調，盡管樣本集中于日本人群，但其方法學（如WGS結合SV和RV分析）可推廣至其他族群。未來，他們計劃擴大樣本量，探索CERCAM的具體分子機制，并評估其作為生物標志物的潛力。
從“常見變異”到“罕見與結構變異”，從“歐洲人群”到“亞洲人群”，這項研究深化了對銀屑病遺傳基礎的理解，彰顯了多樣性人群研究對攻克復雜疾病的關鍵價值。隨著基因組學技術的普及，為精準醫療開辟新路徑。
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00382-9
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