Cancer Cell?|?徐瑞華/袁庶強(qiáng)/趙齊團(tuán)隊(duì)解析局部晚期胃癌新輔助免疫治療動(dòng)態(tài)遺傳和免疫圖譜

胃癌是我國(guó)高發(fā)惡性腫瘤之一，免疫治療已逐漸成為胃癌綜合治療的重要手段。然而，免疫單藥治療在胃癌中的客觀緩解率有限，聯(lián)合治療策略的探索勢(shì)在必行。該研究團(tuán)隊(duì)前期開(kāi)展的NEOSUMMIT-01隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，在既往未接受過(guò)治療的局部晚期胃癌患者中，圍手術(shù)期特瑞普利單抗（人源化IgG4 PD-1抑制劑）聯(lián)合化療的新輔助免疫化療（nICT）病理完全緩解率顯著優(yōu)于單純新輔助化療（nCT）（44.4% vs. 20.4%），證實(shí)免疫治療的加入可顯著提升新輔助治療效果【1】。盡管如此，該研究仍存在關(guān)鍵未解問(wèn)題：一方面，治療響應(yīng)者的分子特征尚未闡明，一些傳統(tǒng)上與胃癌免疫治療療效相關(guān)的分子特征如TMB、EBV狀態(tài)等無(wú)法預(yù)測(cè)患者的治療反應(yīng)【2, 3】，從而無(wú)法精準(zhǔn)篩選獲益人群；另一方面，超過(guò)50%的患者對(duì)聯(lián)合治療原發(fā)耐藥，提示單一免疫聯(lián)合化療方案仍存在療效瓶頸。 因此，系統(tǒng)解析免疫化療敏感的分子標(biāo)志物，并針對(duì)耐藥機(jī)制開(kāi)發(fā)新型聯(lián)合治療策略，對(duì)于突破當(dāng)前療效瓶頸、實(shí)現(xiàn)胃癌精準(zhǔn)免疫治療具有重要意義。

2026年2月19日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華院士/袁庶強(qiáng)教授/趙齊研究員團(tuán)隊(duì)，在CancerCell雜志在線發(fā)表題為Dissecting genetic and immune drivers of heterogeneous responses to neoadjuvant immunochemotherapy in gastric cancer的研究論文，就上述問(wèn)題進(jìn)行了進(jìn)一步研究。

研究團(tuán)隊(duì)基于NEOSUMMIT-01臨床試驗(yàn)，對(duì)接受新輔助免疫化療（nICT）或單純化療（nCT）的胃癌患者治療前后樣本進(jìn)行了基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組及單細(xì)胞多組學(xué)檢測(cè)。通過(guò)整合分析，系統(tǒng)篩選出nICT的特異性療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物：LRP1B基因突變和FDXR高表達(dá)提示治療獲益，而SBS19突變特征、HLA-B*15:02亞型及FGFR通路激活則與耐藥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這些分子標(biāo)志物在多個(gè)免疫治療及聯(lián)合治療隊(duì)列中得到驗(yàn)證，為臨床精準(zhǔn)識(shí)別免疫聯(lián)合化療獲益人群提供了重要依據(jù)。

為進(jìn)一步揭示胃癌新輔助免疫化療的動(dòng)態(tài)腫瘤微環(huán)境特征，研究團(tuán)隊(duì)基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)鑒定出五種治療相關(guān)生態(tài)型（Ecotype1-5）：T細(xì)胞活化型（EC1）、三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)富集型（EC2）、血管生成型（EC3）、細(xì)胞外基質(zhì)富集型（EC4）及代謝活躍型（EC5）。療效分析顯示，nICT在EC1-EC3型患者中療效顯著，而單純化療（nCT）效果欠佳；但EC4和EC5型患者對(duì)nICT治療不敏感。針對(duì)耐藥機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)EC5微環(huán)境中APOA1+腫瘤細(xì)胞可通過(guò)與TREM2+巨噬細(xì)胞互作介導(dǎo)免疫治療耐藥，而靶向該通路可有效逆轉(zhuǎn)耐藥。上述發(fā)現(xiàn)為解析免疫治療耐藥機(jī)制及開(kāi)發(fā)逆轉(zhuǎn)耐藥靶點(diǎn)提供了新思路和重要參考。

最后研究團(tuán)隊(duì)基于上述發(fā)現(xiàn)，整合基因組、轉(zhuǎn)錄組及腫瘤微環(huán)境信息，創(chuàng)新性構(gòu)建胃癌多組學(xué)分型（MOS）框架，將患者劃分為三種分子亞型：MOS1型患者腫瘤微環(huán)境呈免疫激活狀態(tài)，nICT應(yīng)答率高達(dá)88%，顯著優(yōu)于單純化療；MOS2型治療前為免疫"沙漠"表型，但免疫治療可誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)、提升療效；MOS3型則持續(xù)處于免疫抑制狀態(tài)，對(duì)兩種方案均反應(yīng)不佳。該分型體系已在外部隊(duì)列中得到驗(yàn)證，為胃癌新輔助治療的精準(zhǔn)分層提供了重要工具。

綜上，該研究依托前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，系統(tǒng)鑒定了預(yù)測(cè)胃癌新輔助免疫化療療效的關(guān)鍵分子標(biāo)志物，揭示APOA1?腫瘤細(xì)胞與TREM2?巨噬細(xì)胞互作介導(dǎo)耐藥的免疫微環(huán)境重塑機(jī)制，并建立整合基因組特征與腫瘤免疫微環(huán)境的多組學(xué)分型（MOS）框架。研究全面描繪了影響胃癌免疫聯(lián)合化療反應(yīng)的核心基因組變異與細(xì)胞圖譜，為克服耐藥及優(yōu)化臨床決策提供了新靶點(diǎn)和新策略。

本研究的通訊作者為中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華院士和胃外科袁庶強(qiáng)教授，中山大學(xué)腫瘤防治中心趙齊研究員、黃潤(rùn)杰博士、王朝曄博士、胡佳佳博士，以及胃外科聶潤(rùn)聰副主任醫(yī)師是本文共同第一作者。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00054-1

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Yuan, S.Q., et al., Perioperative toripalimab and chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer: a randomized phase 2 trial.Nat Med, 2024. 30(2): p. 552-559.

2. Wyrwicz, L.S., et al., 1442P Association of TMB using the Foundation Medicine Companion Diagnostic (F1CDx) with efficacy of first-line pembrolizumab (pembro) or pembro plus chemotherapy (pembro + chemo) versus chemo in patients with gastric cancer (gc) from KEYNOTE-062.Annals of Oncology, 2020. 31: p. S907-S908.

3. Qiu, M.Z., et al., Dynamic single-cell mapping unveils Epstein?Barr virus-imprinted T-cell exhaustion and on-treatment response.Signal Transduct Target Ther, 2023. 8(1): p. 370.

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