Cell重磅：顧偉團隊發現并闡明非經典鐵死亡通路，為癌癥治療開辟新道路

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（Ferroptosis）是 2012 年發現的一種鐵依賴性的新型細胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質（peroxidized lipids）誘導發生，其形態特征，作用方式以及分子機制與其他程序性死亡方式截然不同。

近年來的研究表明，鐵死亡在癌癥等多種疾病發生發展中扮演著重要角色。此外，免疫治療或放射治療可誘導腫瘤細胞鐵死亡，且鐵死亡在腫瘤免疫治療及放療的療效發揮中發揮著重要的促進作用。因此，鐵死亡正在成為是一種極具前景的抗癌新策略。

經典鐵死亡通常由誘導劑（例如 erastin 和 RSL-3）或 GPX-4 缺失所觸發，然而，鐵死亡在體內的自然發生無需這些觸發因素，其中的機制一直不清楚。

2026 年 2 月 19 日，哥倫比亞大學顧偉教授團隊聯合匹茨堡大學Valerian E.Kagan團隊（顧偉實驗室博士后夏章傳為論文第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：A GPX1-OSBPL8 axis mediates noncanonical in vivo ferroptosis and cancer growth suppression 的研究論文【1】。

該研究揭示了GPX1-OSBPL8信號軸介導的體內非經典鐵死亡及癌癥生長抑制，從而發現并闡明了一條不依賴于外源性誘導劑（例如 erastin、RSL-3）或 GPX4 缺失的“非經典鐵死亡通路”。這條通路是p53介導的天然腫瘤抑制機制的一部分，由活性氧（ROS）誘導的磷脂酸（PA）過氧化驅動，通過抑制GPX1-OSBPL8 信號軸，能夠有效觸發鐵死亡并抑制腫瘤生長，從而為癌癥治療開辟了新道路。

早在 2015 年，顧偉團隊就在Nature期刊發表論文，首次揭示了p53可以通過促進細胞發生鐵死亡從而抑制腫瘤發展【2】。

基于上述證據，顧偉團隊進一步揭示了一種由活性氧（ROS）誘導的磷脂酸（PA）過氧化驅動的體內非經典鐵死亡，其發生無需誘導劑。

這項研究的關鍵在于發現并闡明了一條不依賴于外源性誘導劑（例如 erastin、RSL-3）或 GPX4 缺失的“非經典鐵死亡通路”。這條通路是p53 介導的天然腫瘤抑制機制的一部分，由活性氧（ROS）誘導的磷脂酸（PA）過氧化驅動。

新發現的調控軸：GPX1-OSBPL8GPX1：傳統上被認為是一個細胞質中的抗氧化酶，而該研究將GPX1重新定義為非經典鐵死亡的關鍵抑制因子。它的功能是直接還原被氧化的磷脂酸（PA），從而阻止鐵死亡的執行。OSBPL8：這是一個位于內質網（ER）膜上的氧固醇結合蛋白。它扮演著“支架”或“招募者”的角色，將 GPX1招募到內質網上，使其能夠接觸到并修復被氧化的磷脂酸。
鐵死亡發生的新場所：內質網該研究發現，在細胞膜破裂和細胞死亡之前，活性氧（ROS）驅動的脂質過氧化首先在內質網上積累。這表明內質網是非經典鐵死亡的啟動平臺和關鍵場所，這與經典鐵死亡主要關注質膜有所不同。
作用機制鏈條觸發：p53 等腫瘤抑制信號或內源性活性氧（ROS）升高。過氧化：活性氧（ROS）導致內質網上的磷脂酸（PA）發生過氧化。招募與修復：OSBPL8 將 GPX1 招募到內質網，GPX1 還原氧化的磷脂酸（PA），試圖修復損傷，抑制鐵死亡。鐵死亡與腫瘤抑制：如果GPX1 或 OSBPL8 的功能缺失，GPX1 無法有效修復氧化的PA，導致鐵死亡被激活，從而抑制腫瘤生長。

這項研究具有深遠的潛在應用價值：

1、帶來新的癌癥治療靶點：GPX1 和 OSBPL8 在多種癌癥中過表達，這可能是癌細胞用來抵抗體內自然發生的鐵死亡、實現免疫逃逸的一種機制。因此，開發靶向 GPX1-OSBPL8 信號軸的小分子抑制劑，可以選擇性地在腫瘤中誘導鐵死亡，成為一種有前景的抗癌策略。

2、增強對腫瘤抑制機制的理解：它深化了我們對 p53 如何通過鐵死亡等機制抑制腫瘤的認識，為天然抗腫瘤免疫提供了新視角。

3、提供鐵死亡生物標志物：OSBPL8 和 GPX1 的表達水平可能作為預測癌癥對鐵死亡誘導療法敏感性的生物標志物。

總結來說，這項研究將 GPX1-OSBPL8 信號軸確立為體內非經典鐵死亡的一個核心剎車系統，抑制這個系統可以有效觸發鐵死亡并抑制腫瘤生長，為癌癥治療開辟了新的道路。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00056-5

2. https://www.nature.com/articles/nature14344