最新進(jìn)展 | 抑郁樣行為大鼠全腦脂質(zhì)代謝失衡圖譜繪制

近日，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院張志珺教授課題組與中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院科學(xué)儀器所（籌）羅茜研究員課題組在化學(xué)期刊Chinese Chemical Letters發(fā)表了題為“Whole brain lipid dyshomeostasis in depressive-like behavior young adult rats: mapping by mass spectrometry imaging-based spatial omics”的研究文章。

抑郁障礙是全生命周期發(fā)病的最常見(jiàn)的精神障礙，也是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致精神殘疾的主要原因之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)，兒童和青少年人群中的患病率約為總患病人數(shù)的14.3%，且臨床表現(xiàn)復(fù)雜、干預(yù)手段有限且療效不佳。因此，闡明成年早期抑郁障礙發(fā)病機(jī)制有助于早期診斷與干預(yù)。

研究提示，脂質(zhì)代謝失衡可能是諸多抑郁障礙病因假說(shuō)和發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)、神經(jīng)炎癥、線(xiàn)粒體功能障礙和脂質(zhì)過(guò)氧化等。有研究也證實(shí)了抗抑郁劑干預(yù)后臨床癥狀的緩解與脂質(zhì)代謝失衡的糾正相關(guān)，提示脂質(zhì)代謝及其關(guān)鍵代謝物可能是抗抑郁作用的潛在靶點(diǎn)。然而，由于腦組織中各腦區(qū)及其連接間生物信息的空間分布異質(zhì)性，常規(guī)測(cè)定方法會(huì)忽略空間信息的解析。如何從空間水平對(duì)抑郁樣行為大鼠全腦脂質(zhì)代謝進(jìn)行腦區(qū)精準(zhǔn)定位和分析，對(duì)于深入理解脂質(zhì)代謝調(diào)控抑郁發(fā)生發(fā)展的機(jī)制至關(guān)重要。

圖1 質(zhì)譜空間組學(xué)用于抑郁模式大鼠全腦脂質(zhì)代謝分析

本研究首先建立了多重早期生活事件應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為模型，繼而采用基質(zhì)輔助激光解吸電離-質(zhì)譜成像技術(shù)（MALDI-MSI）結(jié)合組織形態(tài)學(xué)分析，在空間水平進(jìn)行了全腦切片的脂質(zhì)定位分析，并依次完成了全腦水平的空間代謝譜分割和干擾程度評(píng)估、脂質(zhì)在多腦區(qū)的空間分布譜分析（圖1，圖2）。

圖2 大鼠腦切片定位與質(zhì)譜空間組學(xué)方法流程

首先，與對(duì)照組相比，質(zhì)譜空間數(shù)據(jù)的圖片分割發(fā)現(xiàn)，抑郁組大鼠全腦范圍內(nèi)存在脂質(zhì)代謝紊亂；其中，對(duì)照組和抑郁組均存在2個(gè)主要的分割聚類(lèi)；對(duì)兩組腦切片的4個(gè)主要聚類(lèi)以及總離子數(shù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，抑郁組腦切片代謝紊亂程度最高的是7號(hào)片（Bregma -3.6 mm）， 最低的8號(hào)片（Bregma -5.04 mm）。

接著，抑郁模型大鼠全腦脂質(zhì)空間分布特征分析顯示，多個(gè)情緒調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)存在顯著的脂質(zhì)代謝失衡。17種脂質(zhì)在一個(gè)或多個(gè)腦區(qū)的空間分布模式上存在顯著差異。其中，10種上調(diào)的脂質(zhì)在組間（對(duì)照組和抑郁組）和組內(nèi)（多個(gè)腦區(qū)）的表達(dá)差異尤為顯著。尤其5號(hào)片（Bregma -0.6 mm）中PC（35:3）、7號(hào)片中PC（39:6）的空間表達(dá)水平分別在視前區(qū)或杏仁核顯著上調(diào)。8種脂質(zhì)在多個(gè)情緒調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)（杏仁核、海馬、內(nèi)側(cè)前額皮層和伏隔核等）呈現(xiàn)高表達(dá)，包括2號(hào)片（Bregma 2.52 mm）中的脂質(zhì)SM（d39:1）、Cer （d48:1）、PG（34:2）和 PC（34:3）、7號(hào)片中的PS（36:5）、PE（38:2）和PG（36:3）以及8號(hào)片中的PG（36:4）。7種表達(dá)下調(diào)的脂質(zhì)只在組間（對(duì)照和抑郁組）表現(xiàn)出顯著差異，例如，1號(hào)片（Bregma 4.68 mm）中的PE （40:7p）在抑郁組的內(nèi)側(cè)前額皮層、島葉皮層和眶額葉皮層中表達(dá)顯著降低（圖3）。

圖3 對(duì)照組和抑郁組大鼠腦切片的脂質(zhì)空間分布特征對(duì)比分析

該研究從空間水平初步揭示了早期應(yīng)激事件誘導(dǎo)的成年早期抑郁樣行為大鼠腦組織存在脂質(zhì)代謝失衡，并初步推測(cè)脂質(zhì)代謝的獨(dú)特的空間分布特征可能是青少年抑郁易感性表型的基礎(chǔ)，將為深入的抑郁障礙病理機(jī)制解析與靶向治療提供線(xiàn)索。（編輯王倩 校對(duì)劉敏 編審程守勤）

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cclet.2025.111089。