武漢大學李姝/舒紅兵再取新進展

細胞免疫球蛋白黏蛋白家族成員1（TIM-1，又稱HAVCR1/KIM-1）是一種跨膜糖蛋白，據報道可作為多種黃病毒（包括寨卡病毒）的進入受體。TIM-1的翻譯后調控及其對寨卡病毒感染的影響尚不清楚。

2025年8月15日，武漢大學李姝和舒紅兵共同通訊在Cell & Molecular Immunology在線發表題為“The membrane-associated ubiquitin ligases MARCH2 and MARCH3 target TIM-1 to limit Zika virus infection”的研究論文。該研究確定了膜相關環CH型指狀蛋白（MARCH）E3泛素連接酶家族成員MARCH2和MARCH3在生理條件下是TIM-1的關鍵負調控因子。

MARCH2和MARCH3與TIM-1結合，并分別介導其在K338和K346位點的K48連鎖多泛素化，從而導致隨后的蛋白酶體降解。雖然MARCH2或MARCH3的缺失會輕微增加TIM-1水平并增強寨卡病毒的傳染性，但MARCH2/3的雙敲除會產生更顯著的影響。 MARCH2/3 雙敲除可增強寨卡病毒在野生型細胞中的感染性，但不會增強TIM-1敲除細胞中的感染性；將TIM-1K338R/K346R基因重建到TIM-1缺陷型細胞中，可使寨卡病毒的感染性增強，且程度高于重建野生型TIM-1的程度。敲除MARCH2或MARCH3基因可增強寨卡病毒在小鼠中的感染性和致病性，而雙敲除MARCH2/3基因則效果更顯著。這些結果表明，MARCH2和MARCH3靶向TIM-1進行K48連接的多泛素化和蛋白酶體降解，從而作為冗余的宿主限制因子，限制寨卡病毒的感染和致病性。

寨卡病毒（ZIKV）是一種有包膜、不分節段的單鏈正義RNA病毒，屬于黃病毒屬。該屬還包括幾種重要的人類病原體，例如登革熱病毒、西尼羅河病毒、日本腦炎病毒和黃熱病病毒。寨卡病毒主要通過蚊子傳播，由于其快速的流行病蔓延能力以及在妊娠期間感染會導致先天性畸形，已成為全球重大健康威脅。目前，尚無已獲批準的疫苗或特效抗病毒療法，這限制了寨卡病毒感染的治療選擇。因此，寨卡病毒一直被世界衛生組織（WHO）列為公共衛生緊急事件的研發重點。

T細胞免疫球蛋白黏蛋白家族成員-1（TIM-1，也稱為HAVCR1/KIM-1）是一種跨膜糖蛋白，屬于T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域家族。從結構上講，TIM-1 包括免疫球蛋白可變區 Ig 樣 (Ig V) 結構域、粘蛋白結構域、跨膜結構域和胞質結構域。人類 TIM-1 主要在免疫細胞類型中表達，在細胞增殖和凋亡小體的吞噬中發揮作用。TIM-1 在腎臟中表達，在受損的腎小管中上調。最近的研究表明，TIM-1 可以作為 B 細胞免疫檢查點發揮抗腫瘤作用。重要的是，TIM-1 已被確定為幾種病毒的受體或輔助因子，包括寨卡病毒、扎伊爾埃博拉病毒和甲型肝炎病毒。研究表明，滋養細胞中 TIM-1 的缺乏會限制寨卡病毒的母胎傳播，并減輕寨卡病毒引起的胎盤和胎兒畸形。 TIM-1 缺乏可降低寨卡病毒的神經侵襲，凸顯其在預防腦部感染中的作用。這些研究表明，針對寨卡病毒-TIM-1 相互作用代表了一種有前途的臨床治療策略，可用于預防圍產期寨卡病毒傳播和相關的先天性異常。最近的研究表明，TIM 家族蛋白通過與病毒相關磷脂酰絲氨酸 (PS) 相互作用促進各種病毒的進入，強調了 TIM 蛋白在病毒感染中發揮的更廣泛作用。盡管已有充分證據表明 TIM-1 在各種生理過程中發揮重要作用，并作為多種病毒的受體或輔助因子，但它是否以及如何受到調控仍不清楚。

膜相關環CH型指狀蛋白（MARCH）是E3泛素連接酶的一個亞家族，除MARCH7和MARCH10外，其余9個家族成員均至少有一個跨膜結構域，位于細胞質膜或細胞器膜上。近期研究發現，MARCH7和MARCH10通過靶向特異性免疫受體、細胞器和信號分子，在調節免疫反應中起著重要作用。例如，研究表明MARCH3和MARCH8分別特異性靶向IL-1受體I和IL-1受體相關蛋白進行多泛素化和降解，從而負向調控IL-1引發的炎癥反應；MARCH3通過靶向IL-6受體抑制結腸炎相關致癌作用；MARCH2和MARCH3可重復下調IL-5Rα，抑制IL-5誘導的嗜酸性氣道炎癥。最近有研究表明，PD-L1/PD1軸的激活會誘導MARCH5，MARCH5靶向共同的γ鏈（γc）進行K27連接的多泛素化和溶酶體降解，從而抑制γc家族細胞因子對T細胞的激活。此外，MARCH2已被證實是病毒感染的關鍵因子，尤其能夠以T細胞特異性方式抑制HIV-1感染。

在本研究中，作者鑒定出MARCH2和MARCH3，這兩個密切相關的MARCH蛋白構成了MARCH E3泛素連接酶家族的一個亞家族，它們靶向TIM-1進行K48連接的多泛素化和蛋白酶體降解。作者進一步表明，MARCH2和MARCH3通過靶向TIM-1以冗余的方式負向調控寨卡病毒的傳染性。體內實驗表明，敲除MARCH2/3可增強小鼠寨卡病毒的傳染性和致病性。作者的研究表明，MARCH2 和 MARCH3 在生理條件下組成性地靶向 TIM-1 進行多泛素化和降解，并充當冗余宿主限制因子來抑制 ZIKV 感染和發病機制。

圖1MARCH2 和 MARCH3 下調 TIM-1 水平（圖源自Cell & Molecular Immunology）

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41423-025-01334-2