上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚(yú)
排版丨水成文
轉(zhuǎn)座元件（Transposable Element，TE），即轉(zhuǎn)座子，其本質(zhì)是一類能夠在基因組中移動(dòng)或復(fù)制自身到不同位置的 DNA 序列，因此也被稱為“跳躍基因”，廣泛存在于各類生物的基因組中。
轉(zhuǎn)座子移動(dòng)整合到基因內(nèi)或基因附近位點(diǎn)時(shí)，常常會(huì)破壞基因功能。這通常被細(xì)胞視為需要被控制的遺傳“寄生”，為了應(yīng)對(duì)這種威脅，生物體進(jìn)化表觀遺傳系統(tǒng)來(lái)限制轉(zhuǎn)座子的表達(dá)和復(fù)制。然而，盡管存在這些限制系統(tǒng)，現(xiàn)存基因組中轉(zhuǎn)座子仍占有相當(dāng)大的比例（3%-80%），這表明，針對(duì)轉(zhuǎn)座子的沉默系統(tǒng)并非萬(wàn)無(wú)一失。當(dāng)轉(zhuǎn)座子沉默系統(tǒng)失效，且轉(zhuǎn)座子移動(dòng)到基因內(nèi)時(shí)，生物體是否還有保護(hù)基因免受破壞的應(yīng)急系統(tǒng)？這一點(diǎn)目前尚不清楚。
近日，哈佛醫(yī)學(xué)院趙龍?chǎng)?/strong>作為第一作者，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：An RNA splicing system that excises DNA transposons from animal mRNAs 的研究論文。
該研究報(bào)道了一種全新的、獨(dú)立于經(jīng)典剪接體（spliceosome）的 RNA 剪接系統(tǒng)——SOS 剪接（SOS splicing）。該剪接系統(tǒng)發(fā)揮著主動(dòng)的基因組“急救”功能，能夠從宿主 mRNA 上識(shí)別并切除 DNA 轉(zhuǎn)座子序列，并將被切開(kāi)的 mRNA 重新連接，從而在 mRNA 層面盡力修復(fù)被轉(zhuǎn)座子破壞的遺傳信息，在一定程度上恢復(fù)蛋白質(zhì)表達(dá)，保護(hù)基因正常功能。
趙龍?chǎng)┎┦?/p>
論文第一作者趙龍?chǎng)?2020 年博士畢業(yè)于浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院，2021 年至今在哈佛醫(yī)學(xué)院進(jìn)行博士后研究工作。
我們的基因組中充滿了各種“可移動(dòng)遺傳元件”——轉(zhuǎn)座子，它們就像基因組中的“流浪者”，能夠從一個(gè)位置“跳躍”到另一個(gè)位置，有時(shí)會(huì)插入重要基因中，從而造成基因功能的破壞，甚至引發(fā)疾病。
長(zhǎng)久以來(lái)，科學(xué)界認(rèn)為生物體主要通過(guò)“壓制”（例如表觀遺傳沉默）這些轉(zhuǎn)座子的活性來(lái)保護(hù)基因免受轉(zhuǎn)座子的破壞。然而，一旦這套“壓制”系統(tǒng)失效，轉(zhuǎn)座子成功整合到基因內(nèi)，生物體是否就束手無(wú)策了呢？
意外發(fā)現(xiàn)：基因中的轉(zhuǎn)座子為何沒(méi)有造成破壞？
這項(xiàng)研究的起點(diǎn)是一個(gè)看似矛盾的現(xiàn)象。研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注了一個(gè)模式動(dòng)物秀麗隱桿線蟲(chóng)（C.?elegans）中的基因——
rsd-3，該基因?qū)?RNA 干擾 （RNAi） 功能至關(guān)重要。當(dāng)
rsd-3基因被一個(gè)名為
Tc1的 DNA 轉(zhuǎn)座子插入時(shí)，按常理推斷，這個(gè)基因應(yīng)該失活了。
然而，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，
rsd-3基因中插入了
Tc1轉(zhuǎn)座子的線蟲(chóng)，其
rsd-3基因的功能依然存在。
這是為什么？
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)納米孔長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)，揭開(kāi)了謎底——線蟲(chóng)基因組 DNA 中的
Tc1轉(zhuǎn)座子仍然存在，但在其轉(zhuǎn)錄出的 mRNA 中，
Tc1序列卻被高效地移除了。這意味著，轉(zhuǎn)座子對(duì)基因組的破壞發(fā)生在 DNA 層面，但細(xì)胞卻在 mRNA 層面進(jìn)行了“急救”。
揭秘機(jī)制：SOS splicing 如何識(shí)別并切除轉(zhuǎn)座子？
那么，細(xì)胞是如何知道 mRNA 里混入了“破壞分子”，又是如何進(jìn)行切除的呢？
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中存在一個(gè)全新的 RNA 剪接系統(tǒng)——SOS splicing，它的觸發(fā)信號(hào)是 DNA 轉(zhuǎn)座子的一個(gè)標(biāo)志性特征——反向末端重復(fù)序列（ITR）。ITR 序列位于轉(zhuǎn)座子兩端，方向相反，可以在 mRNA 中通過(guò)堿基配對(duì)形成一個(gè)“發(fā)夾”狀的二級(jí)結(jié)構(gòu)。這個(gè)獨(dú)特的“發(fā)夾”結(jié)構(gòu)，就是 SOS splicing 系統(tǒng)啟動(dòng)的“警報(bào)信號(hào)”。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)遺傳篩選，找到了這一“急救”任務(wù)的三個(gè)關(guān)鍵“執(zhí)行者”——
AKAP17A：負(fù)責(zé)識(shí)別并結(jié)合含有轉(zhuǎn)座子的 mRNA，可以看作是“偵察者”。
RTCB：一種 RNA 連接酶，負(fù)責(zé)將轉(zhuǎn)座子被切除后斷裂的 mRNA 片段重新連接起來(lái)，是“修復(fù)者”。
CAAP1：作為“連接者”，將 RTCB 招募到 AKAP17A 所在的位置，從而讓修復(fù)工作得以完成。
更重要的，在人類細(xì)胞中，這些蛋白質(zhì)的同源蛋白發(fā)揮著同樣的作用。
意義與展望：不只是“急救者”，更是進(jìn)化參與者
這項(xiàng)研究意義重大，它揭示了一種全新的 mRNA 剪接模式——
獨(dú)立的修復(fù)通路：SOS splicing 不依賴于傳統(tǒng)的剪接體，且剪接位點(diǎn)不遵循經(jīng)典的 GU-AG 規(guī)則，是一條獨(dú)立的 RNA 處理通路。
廣泛的保護(hù)策略：該系統(tǒng)從低等的線蟲(chóng)到高等的人類中都高度保守，說(shuō)明它是一種古老而重要的基因保護(hù)策略。
不完美但關(guān)鍵：SOS splicing 雖然高效，但并不精確，切除轉(zhuǎn)座子后，留下的 mRNA 序列常常會(huì)發(fā)生微小突變（插入或缺失突變），導(dǎo)致許多修復(fù)后的 mRNA 仍然是“廢品”。但是，只要有一定比例的修復(fù)是“正確”的，就能產(chǎn)生功能正常的蛋白質(zhì)，從而為生物體提供了寶貴的生存機(jī)會(huì)。這為生物在進(jìn)化中與轉(zhuǎn)座子“共存”提供了可能。
潛在的醫(yī)療應(yīng)用：未來(lái)，如果我們能精確掌握觸發(fā) SOS splicing 的規(guī)律，或許能利用它來(lái)開(kāi)發(fā)新的基因治療策略，主動(dòng)修復(fù)人類疾病基因中的有害突變。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，當(dāng)基因組中的表觀遺傳沉默系統(tǒng)被轉(zhuǎn)座子“突破”后，細(xì)胞內(nèi)部還潛伏著 SOS splicing 這樣一支“急救部隊(duì)”。它們雖不能保證完美修復(fù)，卻為基因功能的存續(xù)提供了最后一道防線。這項(xiàng)研究不僅拓寬了我們對(duì)基因調(diào)控復(fù)雜性的認(rèn)知，也為未來(lái)的生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)研究開(kāi)辟了全新方向。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09853-8
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