預測癡呆風險，《自然-醫學》兩項阿爾茨海默病研究帶來診斷新工具

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阿爾茨海默病是一種令人生畏的疾病，因為它會逐漸影響人最重要的器官——大腦，造成記憶力減退，最終喪失思考能力。作為最常見的癡呆癥形式，阿爾茨海默病葉常被當作“老年癡呆”的代名詞。不過，阿爾茨海默病的發展速度因人而異，從輕度認知受損進展到癡呆癥，有些人可能僅僅兩三年時間，有些人則能撐上20年左右。

已有的研究顯示，在出現認知衰退癥狀之前的十幾年，患者腦中早已出現病理變化，最為人熟知的大概就是淀粉樣蛋白聚集或過度磷酸化tau蛋白形成纏結。一些檢測早期阿爾茨海默病的技術便是在此基礎上開發的，例如通過PET腦掃描檢測淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結。然而，阿爾茨海默病的病理過程十分復雜，已有的這類指標無法完全解釋阿爾茨海默癥患者中觀察到的認知受損差異。

在《自然-醫學》本周發表的一篇研究論文中，斯坦福大學的一支研究團隊基于對腦脊液的分析，發現了一個新的蛋白指標，用于預測阿爾茨海默癥患者癥狀發作和病情進展，尤其是對早期阿爾茨海默病患者未來的癡呆風險做出預測。

腦脊液是填充在大腦和脊髓四周的透明液體，相當于中樞神經系統內的“血漿”，能為大腦提供營養物質，也幫助清除有害蛋白和代謝廢物。這項研究的負責人Tony Wyss-Coray教授在二十多年前開啟大腦衰老相關研究時就注意到了腦脊液的重要性。在先前的研究中，他與同事曾經通過精巧的手術將年輕小鼠的腦脊液輸入到衰老小鼠的腦中，發現，幫助衰老小鼠提升記憶力。

顯然，腦脊液“有點東西”。

在此次的新研究中，Wyss-Coray教授團隊的研究生Hamilton Se-Hwee Oh等人則對人類的腦脊液樣本展開了大規模蛋白質組學分析。研究收集了來自美國、瑞典和芬蘭的6個前瞻性隊列人群的腦脊液樣本，總共3397名受試者，包含3187名確診認知衰退的患者。研究人員將蛋白質組學分析結果與受試者的認知功能、年齡、性別、阿爾茨海默癥風險基因（如APOE4）以及PET腦掃描結果中生物標志物（淀粉樣蛋白和tau蛋白）的數據進行關聯，鑒定出與認知衰退關系最密切的腦脊液蛋白。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

結果顯示，與認知受損關系最密切的是突觸蛋白，即通常在神經元連接處富集的蛋白，并且這種相關性與淀粉樣蛋白、tau蛋白無關。論文指出，這一結果“進一步表明突觸功能障礙是阿爾茨海默病導致癡呆的核心驅動因素”。

在數百種含量顯著上升的腦脊液蛋白中，最突出的一種蛋白是YWHAG。與此一致的是，復旦大學附屬華山醫院郁金泰教授領銜的團隊在不久前發表的研究中也通過高通量腦脊液蛋白質組學發現，。同時，還有數百種蛋白隨認知受損而含量下降，最顯著的包括NPTX2。

利用機器學習，作者發現這兩種蛋白的比值（即YWHAG:NPTX2）可作為新的潛在生物標志物，可能是比當前金標準生物標志物更為可靠的認知受損指標。論文顯示，腦脊液中的YWHAG:NPTX2比值從生命早期開始就會隨年齡增長而上升，并且與阿爾茨海默病從認知正常進展到輕度認知、以及從輕度認知進展到癡呆癥的風險上升密切相關。

作者指出，這一比值除了用于阿爾茨海默癥的早發現和監測病情發展，還可用于阿爾茨海默病新藥臨床試驗，評估患者在接受治療后認知能力是否有所恢復。

研究團隊也進一步在上萬份樣本中測試了血漿蛋白質組的特征，并一定程度上再現了腦脊液YWHAG:NPTX2的特征。

值得一提的是，在《自然-醫學》同期發表的另一篇論文中，圣路易斯華盛頓大學醫學院和瑞典隆德大學的研究人員合作開發了一種新的血液檢測指標，同樣有助于對阿爾茨海默病患者的疾病發展程度做出診斷。

這項研究發現，血液中一種名為MTBR-tau243的蛋白質水平能準確反映阿爾茨海默病患者腦中tau蛋白的聚集程度，并與疾病進展的嚴重程度相關。

研究作者指出，這種檢測方法也可以應用到為治療阿爾茨海默病開發新藥的臨床研究中，借助簡單的液體活檢，讓醫生們更好地判斷患者的癡呆癥狀是否由阿爾茨海默病引起，以及更好地確定哪些患者可能從藥物治療中獲益，以及獲益的程度。

期待這些液體活檢技術能夠在不久的將來造福阿爾茨海默病患者，讓患者在疾病不同階段得到更有效的個體化治療方案。

參考資料：

[1] Hamilton Se-Hwee Oh et al., A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease. Nature Medicine (2025) Doi: 10.1038/s41591-025-03565-2

[2] Kanta Horie et al., Plasma MTBR-tau243 identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nature Medicine. 2025. DOI: 10.1038/s41591-025-03617-7.

[3] Highly accurate blood test diagnoses Alzheimer’s disease, measures extent of dementia. Retrieved Apr. 1, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1078610

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