鄧紫棋所患“不治之癥”有了中國解法：國內企業技術突破引關注

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近日，著名歌手鄧紫棋在直播中透露自己患有地中海貧血，因此常年被疲憊感困擾。這也讓“地中海貧血”這個罕見病走入大眾視野。

在許多關于鄧紫棋患有地中海貧血的報道中，都提及了這是一種“無法治愈的遺傳疾病”，但實際情況并非如此，在CRISPR 基因編輯技術的幫助下，我們已經有了徹底治愈該疾病的療法。

就在幾天前，全球獎金最高（300 萬美元）的科學獎項、素有“科學界奧斯卡”之稱的“科學突破獎”（Breakthrough Prize）授予了Stuart H. Orkin和Swee Lay Thein，他們二人因開發了治療鐮狀細胞病和β-地中海貧血的 CRISPR 基因編輯療法——Casgevy，這是首個獲批上市的 CRISPR 基因編輯療法，徹底改變了鐮狀細胞病和 β-地中海貧血的治療方式，為全球數百萬患者提供了可能治愈的單次療法。

被低估的地中海貧血

很多人對地中海貧血的認知，仍停留在“普通貧血” 的范疇，但實際上，地中海貧血并不是我們常說的貧血（通常所說的貧血為缺鐵性貧血），而是一種因基因突變導致的“溶血性遺傳疾病”，具體來說，患者編碼血紅蛋白核心蛋白組分珠蛋白的基因發生突變，導致珠蛋白（α珠蛋白或β珠蛋白）合成不足或完全缺失，從而導致紅細胞內血紅蛋白不足、紅細胞變得脆弱易破裂，從而引發慢性溶血性貧血癥狀。

該疾病因最早在地中海沿岸國家發現而得名。該疾病雖屬于罕見疾病，但在我國廣東、廣西等地區高發，據統計，每9 個廣東人就有 1 人攜帶了地中海貧血致病基因突變。鄧紫棋作為中國香港人（祖籍廣東），攜帶地中海貧血致病基因突變也就不足為奇了。

地中海貧血的可按嚴重程度分為輕型、中間型和重型。輕型患者（例如鄧紫棋）僅攜帶一個突變基因（即雜合子），癥狀不明顯，雖易感疲勞，但容易被忽視，具有隱匿性，常在體檢中偶然發現。中間型患者仍有部分正常珠蛋白合成，通常不依賴定期輸血即可維持生命，但可能表現出肝脾腫大、骨骼改變、發育遲緩等癥狀。重型患者（例如輸血依賴型 β-地中海貧血）因攜帶兩個突變基因（即純合子）導致幾乎完全沒有正常珠蛋白合成，必須依賴定期輸血以維持生命，此外，長期輸血會導致鐵過載等嚴重并發癥，患者還需進行終身排鐵治療。

對于輸血依賴型 β-地中海貧血患者，定期輸血、終身排鐵的治療方法，不僅帶來了身體上的痛苦，還帶來了嚴重的經濟負擔，導致患者及家庭生活質量下降。

以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯技術的出現，為實現β-地中海貧血等遺傳疾病的“功能性治愈”帶來了前所未有的希望。

CRISPR 治療地貧的底層邏輯

CRISPR作為一種基因編輯工具，究竟是如何治療β-地中海貧血的呢？這就不得不提到前面提到的Swee Lay Thein和Stuart H. Orkin的貢獻。

人體在胎兒時期會表達胎兒血紅蛋白HbF（由 α珠蛋白和 γ珠蛋白組成），而在出生后則會關閉 HbF 的表達，轉而表達成人血紅蛋白HbA（由 α珠蛋白和 β珠蛋白組成），β-地中海貧血患者因基因突變無法產生 β珠蛋白，從而導致成人血紅蛋白HbA合成不足。

Swee Lay Thein將持續生成胎兒血紅蛋白 HbF 的基因定位在了 2 號染色體上，并隨后確定了BCL11A基因是關鍵遺傳因素。而Stuart H. Orkin 進一步證明了 BCL11A 是胎兒血紅蛋白 HbF 的主要抑制因子，在出生后會關閉其生成，他還發現，一個特定的增強子區域控制著 BCL11A 的表達，且僅在紅細胞中起作用，這為治療干預提供了一個精確且安全的目標，不會影響其他細胞。

在上述發現的基礎上，Casgevy 療法的原理就很明朗了——提取患者的造血干細胞，使用 CRISPR-Cas9 精準切割 BCL11A 基因的增強子序列，導致該基因在紅細胞系中沉默，從而解除其對胎兒血紅蛋白 HbF 的抑制作用。將這些基因編輯的造血干細胞回輸到患者體內，新生的紅細胞便能持續生成胎兒血紅蛋白 HbF，替代患者成人血紅蛋白 HbA 發揮作用。這些回輸的干細胞能夠長期存活并不斷產生功能正常的紅細胞，從而實現“一次治療、終身有效”。

總的來說，Casgevy 療法沒有直接修復 β-地中海貧血患者突變的β-珠蛋白基因，而是采用了一種“曲線救國”的策略——關閉“抑制開關” BCL11A，重啟了人體中備份血紅蛋白合成基因。

國內創新企業帶來治療新選擇

Casgevy 療法的獲批是遺傳疾病治療領域的里程碑突破，與此同時，國內也已有多家創新企業積極布局 β-地中海貧血基因療法的開發，他們依托自主研發能力，在技術路線上尋求突破，例如，邦耀生物、正序生物、本導基因等，它們或采用不同的遞送系統，或采用不同的基因編輯工具，或采用基因替代而非基因編輯技術，嘗試解決已獲批療法的安全性痛點，為患者提供更穩妥的治療選擇。

以邦耀生物為例，其自主研發的BRL-101療法，早在2020 年就發布了全球首例 CRISPR 基因編輯成功治療 β0/β0 型重度地中海貧血（β-地中海貧血的最嚴重形式）臨床數據，這也是國內臨床試驗進度最快的 β-地中海貧血基因編輯療法，已處于多中心 2 期臨床試驗階段，據其此前披露的臨床數據顯示，接受治療十多位患者均100% 擺脫輸血依賴，其中首例接受治療的患者更是“脫貧”已近6年時間。

BRL-101 療法與此次獲得科學突破獎的 Casgevy 療法采用同樣的 CRISPR 基因編輯路線，即提取患者自身造血干細胞，利用基因編輯技術精準修飾 BCL11A 基因增強子，重新激活 γ-珠蛋白表達，從而重啟胎兒血紅蛋白 HbF 的生成。

此外，與已上市及正在進行臨床試驗的病毒載體類基因編輯療法相比，BRL-101 療法的一大核心優勢在于完成了技術革新，采用非病毒載體技術。相較于傳統的病毒載體基因療法，非病毒載體遞送方式從根本上消除了病毒載體整合帶來的潛在致瘤風險。BRL-101 療法還經過了大量的脫靶研究驗證，證實了無明顯脫靶效應。該療法在保證高效編輯的同時，實現了更高水平的安全保障，針對性解決了核心的安全痛點。

值得一提的是，Casgevy 療法的售價高達220 萬美元，這已不足以用天價來形容了。國內創新企業對 β-地中海貧血基因療法的投入，是我國罕見病基因治療領域自主創新能力提升的體現，不僅為廣大患者帶來了治愈希望，更有望提高治療的可及性，為全球患者提供“中國方案”的選擇。

罕見病需要被看見

罕見病，指那些發病率極低的疾病，但實際上，罕見病種類眾多（已知上萬種），導致患有罕見病的總人數并不低，據估計，全世界超過 4 億人受到罕見病影響。但由于單個罕見病類型的患者數量低，藥物或療法開發成本高，開發公司往往難以因此盈利，這讓廣大罕見病患者成了“被忽視的群體”，只有不到 5% 的罕見病有治療藥物或方法。

2026 年的科學突破獎，在生命科學領域授予了三個在罕見病領域做出開創性貢獻研究團隊，分別是遺傳性失明的 AAV 基因療法開發團隊；鐮狀細胞病和 β-地中海貧血的 CRISPR 基因編輯療法開發團隊；以及漸凍癥和額顳葉癡呆的關鍵遺傳病因的發現團隊。這凸顯了罕見病研究領域受到了越來越多的關注。

鄧紫棋患有地中海貧血的消息則引發廣泛關注 ，也 讓這種罕見病被更多人看見和了解 。 相信 隨著國內創新企業的技術 迭代與持續創新， 終有一天，地中海貧血將不再是伴隨終身的遺傳病，“一次治療、終身治愈” 的愿景，終將照進每一位患者的現實。