獲CDE優先審評！“諾獎機制”全新靶向蛋白降解療法CELMoD有望重塑MM診療路徑

近期，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）將CELMoD藥物 iberdomide （以下簡稱：IBER）納入優先審評名單并啟動優先審評程序，擬批準其聯合達雷妥尤單抗和地塞米松，用于治療既往至少接受過 1 線治療的多發性骨髓瘤（MM）成人患者。CELMoD是一類全新的靶向蛋白降解療法，這一進展被業內視為靶向蛋白降解策略在多發性骨髓瘤領域加速落地的關鍵信號。

圖片來源：CDE官網

在多發性骨髓瘤領域，隨著療效的提升，治療目標逐步轉向“能否在更早治療階段帶來更深、更持久的緩解”，其關鍵在于聯合不同作用機制的藥物、重塑疾病生物學進程。在這一背景下，源自諾貝爾化學獎所揭示的“生理性蛋白降解機制”開始受到學界重視；而CELMoD藥物正是建立在對這一機制深度理解之上的全新靶向蛋白降解療法。在剛剛結束的2025美國血液學會（ASH）年會上，以IBER為代表的CELMoD藥物公布了多項亮眼進展，提示這一不同于以往療法的“靶向降解”治療邏輯，有望重塑MM 領域的治療格局。

精準靶向致病蛋白：以CELMoD為代表的全新靶向降解策略

目前，多發性骨髓瘤（MM）仍被認為是一種不可治愈的疾病，多數MM患者仍會面臨復發與耐藥，陷入“復發-緩解”的惡性循環；而進一步改善療效的關鍵問題，在于在早線的治療階段提升緩解深度和緩解時間。

在眾多新興治療策略中，靶向蛋白降解因其獨特的作用機制而備受關注，這是一類利用人體自身的泛素-蛋白酶體系統實現精準清除致病蛋白的創新機制，揭示該機制的基礎研究已被授予了諾貝爾化學獎。在MM中，Ikaros、Aiolos等轉錄蛋白對于腫瘤細胞的存活至關重要，但長期以來被視為“不可成藥”靶點；如果能對泛素-蛋白酶體系統進行精準調控、促成這些致病蛋白的精準降解，或可為臨床提供新的治療路徑。

在此背景下，以CELMoD為代表的全新靶向蛋白降解療法，正是基于對蛋白降解機制的深入理解而專門研發的全新口服靶向蛋白降解劑。

具體而言，CRBN（cereblon）是泛素-蛋白酶體系統中關鍵的“識別模塊”，而CELMoD藥物可高親和力結合CRBN并調節E3泛素連接酶復合物，實現對關鍵蛋白Ikaros和Aiolos的高效、選擇性降解。Ikaros和Aiolos的缺失會導致MM細胞賴以生存的相關基因表達下調，使腫瘤細胞難以存活。此外，Ikaros和Aiolos的降解還具有免疫刺激效應，能夠促進T細胞和NK細胞的增殖與活化。因此，CELMoD藥物能：1）通過直接誘導腫瘤細胞凋亡發揮作用；2）調節腫瘤免疫微環境，增強T細胞和NK細胞功能，實現更強的抗腫瘤免疫反應。

這種雙重作用機制使CELMoD藥物有望成為新的治療基石。臨床前研究顯示，CELMoD藥物IBER可使MM細胞表面CD38表達水平升高，從而增強抗CD38單抗的療效；同時，它還可改善CAR-T細胞擴增率，并增強CAR-T細胞功能，從而提升治療應答率、緩解深度和持久性,,。總之，CELMoD藥物在早期研究中已表現出廣泛的聯合治療潛力，有望為追求更深層次的疾病緩解提供新策略。

從機制到臨床：兼顧深度緩解與耐受性的治療價值逐步顯現

作為目前MM最深度的療效評價手段，微小殘留病（MRD）陰性已被大量研究證實與更長的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著相關，臨床地位日益凸顯。基于獨特機制，CELMoD藥物在本屆ASH年會上公布的多項臨床試驗中展現出良好療效，尤其是高比例MRD陰性率使更多患者達到深度緩解，進一步強化了CELMoD藥物成為MM治療新基石的潛力。

在不適合移植的新診斷MM（TIE NDMM）患者群體中，CC-220-MM-001研究評估了CELMoD藥物IBER聯合達雷妥尤單抗和地塞米松（IberDd）治療不適合移植的新診斷MM患者（n=75），其結果顯示53.3%的患者在任意時間點達到MRD陰性完全緩解（CR），61.3%的患者在任意時間點達到MRD陰性非常好的部分緩解（VGPR），提示該方案有望實現更深層次的緩解，有助于高質量的長期疾病控制。

在復發/難治性MM（RRMM）治療領域，CELMoD藥物同樣表現出深度緩解的潛力。ReKInDLE研究評估了IBER、卡非佐米、達雷妥尤單抗和地塞米松四藥聯合（IberKDd）方案，在可評估患者中實現了62.5% MRD陰性CR率，且安全性可控，為后續降階至口服單藥維持治療提供了可能。此外，IBER與BCMA×CD3雙抗Elranatamab的聯合方案（MagnetisMM-30研究）也顯示出協同增效，在包括三重耐藥RRMM患者在內的群體中，確認的總緩解率（ORR）為95.5%，優于雙抗單藥治療。這些數據提示CELMoD藥物有潛力通過與不同機制藥物的聯合，推動MM治療緩解深度提升至更高水平。

在安全性方面，從現有臨床數據來看，CELMoD藥物的安全性整體可控可管理，其血液學不良事件（AE）類型與發生率可控，且3/4級非血液學AE（感染、胃腸道AE、肝腎功能異常、血栓等）發生率較低。特別值得一提的是，對于MM患者常見的腎功能不全，CC-220-MM-001研究亞組分析顯示：對于接受IberDd方案治療的NDMM患者，無論腎損傷程度如何，其療效（ORR、≥CR）和安全性均無顯著差異，且腎損傷狀態不影響IBER的清除率，提示腎功能不全狀態不影響IBER療效，患者也無需調整劑量。

MRD數據的多重價值：推動創新療法更快惠及患者

隨著MM領域新型療法的療效持續提升，傳統以PFS為主要終點的臨床試驗面臨周期長、成本高的挑戰。因此，MRD已被監管機構（如美國FDA）認可作為支持藥物加速審批的合理替代終點。在這一監管趨勢下，CELMoD藥物可在早線復發患者中誘導高比例MRD陰性緩解的特點具有標志性意義：據悉，此前CELMoD藥物IBER在III期研究EXCALIBER-RRMM中已宣布達到MRD陰性率主要終點，不僅夯實了其在緩解深度方面的療效證據，也為基于 MRD 的創新審批路徑提供了重要依據。業內觀點認為，CELMoD藥物IBER有望成為首批以 MRD 作為關鍵終點、推動MM藥物審批模式演進的重要案例之一。

展望未來，在以 CELMoD藥物為代表的全新治療方案推動下，患者獲得深度緩解甚至 MRD 陰性的比例有望進一步提升，為基于MRD狀態的深度緩解治療策略提供新路徑。未來，MRD 有望在 MM治療中發揮更重要的指導價值，例如用于快速評估聯合方案的有效性、探索治療持續時間的個體化調整等。盡管目前MRD檢測的臨床應用仍面臨標準化、便利性等方面的挑戰，但業界普遍認為，隨著檢測技術與CELMoD藥物等創新療法的共同推動，基于 MRD 的診療與審批策略將逐步成為 MM 領域的重要發展方向。

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