新型CAR-T來了，癌癥與自免雙突破 | Science子刊封面

CD19靶向CAR-T細胞療法在治療B細胞白血病及淋巴瘤方面取得了巨大成功，然而其面臨的一個關鍵挑戰是，CD19 在 B 細胞系中廣泛表達，這往往會導致“中靶脫瘤”（on-target, off-tumor）毒性，識別并清除正常B細胞，導致部分接受 CD19 CAR-T治療的患者出現 B 細胞發育異常、低丙種球蛋白血癥以及更長時間的免疫抑制，進而導致反復且有時致命的感染。此外，治療后復發是另一大挑戰，其中一大原因是發生抗原逃逸（惡性B細胞表面不再表達CD19）。

為克服這些挑戰，來自賓夕法尼亞大學等機構的一個科學家團隊將目光放到了B 細胞受體（BcR）上。B 細胞受體（BcR）信號傳導對于大多數成熟 B 細胞腫瘤的存活至關重要。攜帶免疫球蛋白重鏈可變基因 IGHV4-34 的 B 細胞受體（BcR）在 B 細胞惡性腫瘤中的含量明顯高于正常 B 細胞：IGHV4-34在約5%的正常 B 細胞中表達，但在淋巴瘤患者中（包括彌漫性大 B 細胞淋巴瘤），該基因是主導克隆型。

此外，有研究顯示，在患有自身免疫性疾病的患者中，其血清抗體中有相當大的比例為IGHV4-34 型（健康個體血清中幾乎不存在IGHV4-34型IgG）。在 50%至 75%的系統性紅斑狼瘡（SLE）患者中，IGHV4-34 IgG 抗體占血清 IgG 的比例高達 45%，并且與 SLE 的嚴重程度以及狼瘡性腎炎有關。這些 IGH V4-34 型抗體具有高度的自身反應性，能夠識別細胞核內的自身抗原，例如單鏈 DNA、雙鏈 DNA、凋亡細胞以及DNase1L3 等，這些都是SLE的關鍵驅動因素。因此，IGHV4-34 BcR似乎是治療癌癥和自免疾病的一個理想靶點。

2月4日，最新發表在Science Translational Medicine雜志上的一篇封面論文中，賓夕法尼亞大學的Marco Ruella等科學家開發了靶向IGHV4-34 BcR的CAR-T細胞（簡稱為CART4-34），用以特異性清除B細胞惡性腫瘤及系統性紅斑狼瘡（SLE）的致病性B細胞。

一個更特異性的靶點 | 該封面圖展示了一個CAR-T細胞（藍色）正在攻擊一個表達IGHV4-34 BCR的惡性B細胞（粉色）。為了克服CD19特異性CAR-T細胞導致的整體B細胞清除及免疫抑制，Cohen等開發并優化了一種IGHV4-34靶向CAR-T細胞，使其特異性靶向IGHV4-34 惡性 B 細胞，同時不影響正常B細胞。IGHV4-34 靶向CAR T 細胞還能夠選擇性清除狼瘡患者血液樣本中的致病性 IGHV4-34 B 細胞以及自身抗體。（來源：Science Translational Medicine）

研究顯示，CART4-34 對表達IGHV4-34的惡性B細胞具有特異性的細胞毒性及細胞因子分泌。此外，不同于接受CD19 CAR-T治療后患者復發時顯示的CD19表達下調，在接受 CART4-34 治療后病情復發時，IGHV4-34 BcR 水平仍保持正常，這表明抗原陰性逃逸的風險降低了。在異種移植小鼠模型中，CART4-34 顯示出強大的擴增能力和與 CD19 CAR-T 相當的抗腫瘤活性（CART4-34 并未靶向健康的、非癌變的 B 細胞）。

研究還證明，CART4-34 能夠選擇性靶向人類 IGHV4-34 SLE B 細胞，并在體外清除 IGHV4-34 自身抗體，而不會靶向健康 B 細胞或影響總 IgG 滴度。

CART4-34靶向SLE中的IGHV4-34 B細胞和自身抗體（來源：Science Translational Medicine）

綜上，該研究開發了一種新型 CAR-T細胞療法，能夠特異性地靶向淋巴系統惡性腫瘤和系統性紅斑狼瘡中的致病性 B 細胞，為這些疾病的精準細胞治療提供了可能。

值得一提的是，論文發表同一天，Nature雜志配發了題為“Innovative CAR-T therapy destroys cancer cells without dangerous side effects”的報道。領導該研究的Marco Ruella透露，他的團隊正在計劃開展一項針對癌癥或自身免疫性疾病的 I 期臨床試驗。同時，他們也在繼續探究其它在癌癥中高表達的B 細胞受體（BCR）。

參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adr9382

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-026-00358-6

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