Adv Sci丨謝中瑜團隊揭示強直性脊柱炎起止點炎新機制

強直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis, AS）是我國常見的骨免疫相關性疾病，具有患病人口基數大、發病年齡低、致殘率高等特點【1】。機械應力介導的起止點炎是AS的特征病理改變之一【2】，而我們前期的研究發現中性粒細胞外捕獲網（NETs）在AS起止點炎癥的發生發展中具有重要作用【3, 4】。然而，機械應力如何作用于起止點局部并引起NETs相關性炎癥，目前仍不清楚。

為了探索這一機制，中山大學謝中瑜團隊在Advanced Science雜志上發表了題為Mechanical Strain-Programmed SDC1+Sheath Fibroblasts Trigger CXCR4hiNeutrophil-MediatedEnthesitisin Ankylosing Spondylitis的文章。該研究發現機械應力介導AS起止點SDC1+腱鞘成纖維細胞形成，進而通過分泌一系列炎癥因子以作用于CXCR4hi中性粒細胞，導致其大量形成NETs以促進AS起止點炎的進展。

研究團隊首先通過單細胞測序對比解析了后肢懸吊/非懸吊（無應力/應力）的AS小鼠起止點組織細胞圖譜，并結合AS患者起止點成纖維細胞轉錄組測序，發現AS小鼠起止點中存在一群疾病特異性的SDC1+腱鞘成纖維細胞。研究發現，SDC1+腱鞘成纖維細胞是AS起止點主要的應力感受細胞，發揮“應力轉換器”的作用：其通過接受機械應力的物理信號并將其轉化為趨化因子、炎癥因子等化學信號，進而影響組織多種免疫細胞的功能以介導AS起止點炎進展。

進一步研究發現，SDC1+腱鞘成纖維細胞分泌CXCL5以募集和激活CXCR4hi中性粒細胞，導致其生成大量具有促炎效應的NETs，造成起止點炎的發生發展；而CXCL5中和抗體注射可以有效減緩AS小鼠的疾病發展。

機制上，團隊通過擬時序等分析發現SOX5是機械應力介導SDC1+腱鞘成纖維細胞形成的關鍵轉錄因子；SOX5通過調控一系列超級增強子形成以上調SDC1+腱鞘成纖維細胞關鍵標志基因，促使其分化形成。本團隊進一步構建了攜帶SOX5 shRNA的rAAV9.HAP-1，通過局部注射特異性干預成纖維細胞SOX5表達以抑制SDC1+腱鞘成纖維細胞形成，發現其能有效抑制機械應力介導AS起止點炎產生。以上結果表明，特異性抑制成纖維細胞SOX5表達能夠在不影響應力作用下的AS治療潛在新靶點。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520617

制版人：十一

參考文獻

1. Taurog, J. D., Chhabra, A. & Colbert, R. A. Ankylosing Spondylitis and Axial Spondyloarthritis.N. Engl. J. Med.374, 2563-2574 (2016).

2. Schett, G. et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment.Nat. Rev. Rheumatol.13, 731-741 (2017).

3. Li, Z. et al. Neutrophil extracellular traps associated RNA impedes CD4(+) Treg differentiation by TLR7-IRF7 axis in ankylosing spondylitis.Arthritis Rheumatol., (2025).

4. Zeng, Y. et al. Neutrophil extracellular traps exacerbate inflammatory arthritis by inhibiting gammadelta Treg cell differentiation via the AIM2 inflammasome.Redox Biol.87, 103881 (2025).

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