學術前沿 | 翁建平教授、鄭雪瑛研究員團隊等發表于Metabolism最新研究揭示肥胖的風險基因

2026年1月20日，安徽醫科大學校長、中國科學技術大學講席教授翁建平、鄭雪瑛研究員團隊在雙一區期刊Metabolism (IF=11.9)發表了題為“Integrative Functional Genomics and Fine-Mapping Identify Regulatory Mechanisms of Multivariate Obesity GWAS and Its Cardiometabolic Implications”，的研究論文，通過構建多性狀、多組學整合分析框架，系統揭示了肥胖背后的“神經-脂肪調控軸”遺傳機制，為精準代謝干預提供了全新的遺傳學依據。該研究在中國科學院戰略性先導科技專項（B 類）、國家重點研發計劃、國家自然科學基金聯合基金重大項目、安徽省臨床醫學研究與轉化專項及安徽省教育廳高校科研項目等多項基金資助下完成。安徽醫科大學博士研究生王穗健、劉四化為論文共同第一作者。

研究概述

研究背景

肥胖并非單一性狀，而是一種由中樞神經系統與脂肪組織共同調控的系統性疾病，其遺傳基礎高度復雜，長期以來難以被傳統單一性狀全基因組關聯研究（GWAS）全面解析。現有研究多以體重指數（BMI）作為肥胖表型，但無法區分內臟脂肪、肝臟脂肪等對代謝和心血管風險具有決定性影響的脂肪分布類型，限制了對肥胖遺傳機制及精準干預靶點的發現。

研究方法

該研究整合了體重指數（BMI）、腰圍、體脂率、內臟脂肪和肝臟脂肪五項關鍵肥胖相關性狀，利用基因組結構方程模型（Genomic SEM）構建潛在多變量肥胖表型（mvObesity），并在超過 300 萬有效樣本量 的基礎上開展多變量全基因組關聯分析。

研究結果

研究結果顯示，多變量分析共鑒定出 548 個肥胖相關遺傳位點，其中 45 個為傳統單性狀 GWAS 未能發現的新信號，顯著提升了遺傳發現能力。進一步結合脂肪組織染色質可及性、增強子-啟動子互作、eQTL 數據以及轉錄組和蛋白組遺傳預測分析（TWAS / PWAS），研究團隊從非編碼變異出發，系統解析了其潛在的調控靶基因。

研究經過

通過精細定位與多組學證據整合，研究最終優先篩選出 150 個高置信度候選基因。功能富集分析顯示，這些基因不僅參與脂質代謝和轉錄調控過程，更顯著富集于神經信號傳導、突觸結構和神經發育相關通路，提示中樞神經系統在肥胖發生中的關鍵調控作用。MAGMA 分析進一步揭示，這些基因在小腦、海馬、下丘腦、伏隔核等腦區呈現顯著富集，指向跨組織的神經-代謝調控網絡。

在單細胞層面，研究發現肥胖相關遺傳風險主要富集于脂肪前體細胞、前脂肪細胞和平滑肌細胞，并在腦組織中顯著富集于內皮細胞、免疫細胞和膠質細胞。多組織 TWAS 與單細胞轉錄組分析一致支持神經系統與脂肪組織之間存在協同的轉錄調控模式。

值得關注的是，研究還在多個獨立人群的血漿蛋白組參考隊列中驗證了部分關鍵基因在蛋白水平上的遺傳效應，其中 CADM2、PCSK1、SLIT2 等基因在多個隊列中表現出一致關聯，進一步增強了結果的穩健性與轉化潛力。

此外，全基因組及局部遺傳相關分析顯示，mvObesity 與心力衰竭、冠心病、房顫、非酒精性脂肪肝及多項脂蛋白代謝表型存在顯著遺傳重疊，提示肥胖相關遺傳變異在心血管-代謝疾病中的廣泛多效性作用。

通過整合精細定位、轉錄組、蛋白組、單細胞表達、遺傳共定位等七個層面的獨立證據，研究最終鎖定了一批高度一致的核心調控基因，包括 MED13L、GBE1、CADM2、PIK3R3、ERBB4、PTK2B 和 TCF7L2 等。這些基因在脂肪與腦組織中呈現高度一致的遺傳調控信號，構成潛在的“神經-脂肪調控樞紐”。

研究結論

綜上所述，該研究通過多變量 GWAS 與多組學整合分析，系統描繪了肥胖的跨組織遺傳調控網絡，首次從遺傳學層面明確提出“神經-脂肪調控軸”在肥胖發生與心代謝并發癥中的核心作用。

該研究不僅為理解肥胖的系統性本質提供了新的理論框架，也為未來基于遺傳證據的精準代謝干預和靶點開發奠定了堅實基礎。

專家簡歷

安徽醫科大學

翁建平教授

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• 中國科學技術大學講席教授，安徽醫科大學校長；

• 國家杰出青年基金獲得者、長江學者特聘教授、國家重點研發計劃首席科學家；

• 第十四屆全國政協委員、全國先進工作者、中國醫學科學院學術咨詢委員會學部委員、國家自然科學基金委醫學部咨詢委員會成員；

• 中華醫學會糖尿病學分會第七屆主任委員、《中華糖尿病雜志》總編輯、《中華醫學雜志（英文版）》副總編輯、Diabetologia Associate Editor等；
  

• 長期致力于糖尿病與心血管代謝健康領域的臨床診療與科學研究，在國際上首創“β細胞休整”學說，并構建了胰島素合理用藥的臨床新范式；

• 在The Lancet、BMJ、Journal of Clinical Investigation、Science Advances、Nature Cardiovascular Research、Science Bulletin等學術期刊發表論文300余篇，H指數69，研究成果被35項國際指南/共識及國內外權威教科書引用；

• 獲國家科學技術進步獎二等獎，以及教育部、北京市和廣東省等省部級科技獎勵共計8項。

專家簡歷

中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）

鄭雪瑛教授

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• 中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)學科管理與規劃處副處長(掛職)；

• 中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)泛血管疾病管理中心運營組長；

• 中國科學技術大學 內分泌與代謝病研究所副所長；

• 中國科學技術大學附屬第一醫院內分泌科 病區主任；

• 中國科大-訊飛醫療數字與健康聯合實驗室副主任；

• 第十四批安徽省學術和技術帶頭人后備人選；

• 中國醫學會糖尿病學分會 委員；

• 安徽省醫學會糖尿病學分會 委員；

• 中華醫學會糖尿病學分會1型糖尿病學組秘書；

• 中國醫師學會內分泌代謝科醫師分會第五屆青年委員會委員；
  

• 中華預防醫學會心臟病預防與控制專業委員會第二屆委員會委員；

• 安徽省1型糖尿病專病聯盟副主任委員；

• 從事內分泌與代謝病醫教研工作10多年。目前主持國家自然科學基金面上項日等國家級和省級科研課題6項，近5年以第一/訊作者在Diabetescare,Naonalsciencerevew.SITT及ICEM等雜志發表論文30余篇。