超級(jí)藍(lán)海市場(chǎng)，翻天了

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乙肝適應(yīng)癥迎來新的玩家！GSK今日宣布，其與Ionis Pharmaceuticals合作開發(fā)的在研反義寡核苷酸（ASO）療法bepirovirsen，在用于治療慢性乙型肝炎（HBV）的兩項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)B-Well 1和B-Well 2中取得積極結(jié)果。兩項(xiàng)試驗(yàn)均達(dá)到主要終點(diǎn)。

當(dāng)傳統(tǒng)療法還需要終身服藥還幾乎無(wú)法達(dá)到功能性治愈時(shí)，bepirovirsen正在帶來差異化的療效。但是更加值得關(guān)注的，或許是小核酸的下一代療法siRNA療法在乙肝上的布局。它或許才是最終的破局者

通過siRNA療法，乙肝患者臨床治愈或許不再是夢(mèng)，傳統(tǒng)治療邏輯有可能帶來范式轉(zhuǎn)變。

01

乙肝與新型療法

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染引起的一種長(zhǎng)期肝病，基本定義的方式是患者體內(nèi)乙肝表面抗原(HBsAg)在血清中持存在至少六個(gè)月。根據(jù)瑞博生物招股書文件根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，80%至90%的一歲嬰兒和30%至50%的六歲及六歲以下童感染乙肝病毒(HBV)后會(huì)發(fā)展為慢性乙型肝炎(CHB)，在未經(jīng)治療的CHB患者中,約有20%至30%可能會(huì)轉(zhuǎn)化為肝硬化和肝癌。盡管有乙肝疫苗，但據(jù)估計(jì)，在未來十年，全球每年仍有至少2.6億人感染乙肝（存量空間），在歐盟及中國(guó)，2024年分別有810萬(wàn)人及6760萬(wàn)人患有慢性乙型肝炎。

乙肝治愈分為兩種，一種是完全治愈：肝內(nèi)和血清HBV DNA清除（包括肝內(nèi)cccDNA和整合到人基因組的HBV DNA基因片段），目前技術(shù)水平條件下，沒有藥物做到完全治愈，這是因?yàn)橐腋尾《緩?fù)制的根源DNA——cccDNA，持續(xù)存在于肝細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，目前所有可用的抗乙肝病毒藥物，均不能夠有效清除掉這個(gè)“根源”。而整合到人基因組的HBV DNA基因片段，目前也無(wú)法有效清除。因此現(xiàn)在主要追求的是功能性治愈（即臨床治愈）：指完成有限療程治療后，血清乙肝表面抗原和HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到，殘留cccDNA可持續(xù)存在。

目前乙肝的傳統(tǒng)療法我們也在瞪羚社此前的文章中做過梳理，一種是核苷（酸）類似物，一種是抗病毒干擾素（IFN）。核苷酸類似物比較典型的是恩替卡韋，作用機(jī)制是直接抑制DNA聚合酶，從而抑制病毒的復(fù)制，它是目前乙肝患者的首選一線療法，然而，對(duì)于大部分乙肝患者而言，該種療法需要長(zhǎng)期甚至終身服藥，僅僅1%-5%的患者能夠?qū)崿F(xiàn)功能性治愈。哪怕是功能性治愈，目前都如此困難。而干擾素療法則是刺激免疫系統(tǒng)攻擊病毒，雖然功能性治愈率更高，但是療效持續(xù)時(shí)間有限，并且由于對(duì)免疫系統(tǒng)的刺激，將會(huì)導(dǎo)致更多的副作用。

現(xiàn)在乙肝領(lǐng)域，急需新的療法。其中一種新型療法是廣生堂的GST-HG131和GST-HG141的聯(lián)用療法路線，將GST-HG141和GST-HG131結(jié)合起來看，一條管線不僅能夠干擾HBV核衣殼的裝配過程，還能觸及到根本的cccDNA數(shù)量的遏制，另一條管線則能觸及到該病毒外殼的組裝。兩條管線聯(lián)用已經(jīng)在臨床IIa期試驗(yàn)中展示了非常驚艷的臨床效果。

而另外的新型療法，就是小核酸了。其代表不僅包括ASO路線，還包括siRNA路線。而現(xiàn)在ASO路線已經(jīng)率先做出了成果。ASO的機(jī)制為：ASOs進(jìn)入感染的肝細(xì)胞后，既可與cccDNA 轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的HBV RNA結(jié)合，也可與整合來源的轉(zhuǎn)錄本結(jié)合，在有效抑制病毒抗原翻譯的同時(shí)，也抑制了pgRNA的逆轉(zhuǎn)錄，使感染肝細(xì)胞外泌的 Dane 顆粒、RNA樣病毒顆粒、裸衣殼、亞病毒顆粒及HBeAg全部減少，有效降低包括血清HBsAg在內(nèi)的所有病毒學(xué)指標(biāo)。在直接和間接途徑都有效抑制了乙肝病毒復(fù)制和表達(dá)。

市場(chǎng)方面，其實(shí)弗若斯特沙利文對(duì)未來幾年內(nèi)全球HBV藥物的增長(zhǎng)規(guī)模還是較為樂觀的，2024年-2029年復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到16.5%，2029-2034年復(fù)合增長(zhǎng)率為11.6%，到2034年，預(yù)估全球乙肝市場(chǎng)將達(dá)到778億美元。這個(gè)數(shù)字是很驚艷的，相當(dāng)于2024年乙肝市場(chǎng)的近4倍。并且大概率中國(guó)是其中主要的增長(zhǎng)點(diǎn)，因?yàn)樗兄蜃畲笠?guī)模的乙肝人群。

02

ASO的率先數(shù)據(jù)驗(yàn)證

bepirovirsen是Ionis研發(fā)的ASO類藥物。2019年，在看到了二期臨床數(shù)據(jù)的積極結(jié)果后，GSK行使了期權(quán)，拿到了該藥的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化活動(dòng)權(quán)利。根據(jù)協(xié)議，Ionis有資格獲得高達(dá)2.62億美元的許可費(fèi)和里程碑付款，以及凈銷售額的低兩位數(shù)階梯式特許權(quán)使用費(fèi)。其中許可費(fèi)為2500萬(wàn)美元，這就帶來一個(gè)問題，如果乙肝市場(chǎng)真的在數(shù)百億美元的話，作為新型療法第一個(gè)舉起火把的人，Ionis是否把bepirovirsen賣的太便宜了？這個(gè)問題我們?cè)谖恼伦詈蠼獯稹?/p>

這個(gè)問題先放在一邊，我們先來拆解它的臨床數(shù)據(jù)，2022年該藥的臨床IIb期數(shù)據(jù)發(fā)表在了NEJM上。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如下圖所示：參與者按3:3:3:1的比例隨機(jī)分配至以下四組：第1組，每周皮下注射貝匹羅韋生300 mg，持續(xù)24周；第2組，先皮下注射bepirovirsen 300 mg，持續(xù)12周，然后皮下注射bepirovirsen 150 mg，持續(xù)12周；第3組，先皮下注射bepirovirsen 300 mg，持續(xù)12周，然后皮下注射安慰劑12周；第4組，先皮下注射安慰劑12周，然后皮下注射bepirovirsen 300 mg，持續(xù)12周。

主要復(fù)合療效終點(diǎn)為：在未開始使用任何抑制HBV復(fù)制的藥物的情況下，計(jì)劃結(jié)束bepirovirsen治療后24周內(nèi)，HBsAg水平低于檢測(cè)下限（0.05 IU/mL）且HBV DNA水平低于定量下限（20 IU/mL）（第1、2和3組）。第1、2 和 3 組有各約66名接受NA（核苷類似物）治療的參與者和66名未接受 NA 治療的參與者，第4組有約22名接受NA治療的參與者和22名未接受 NA 治療的參與者。納入第4組（安慰劑先行組）是為了評(píng)估負(fù)荷劑量的效果以及前12周的安全性，但該試驗(yàn)的樣本量不足以評(píng)估該組的主要終點(diǎn)。

在第1組中，總的參與者中有9%達(dá)到主要終點(diǎn)。基線時(shí)HBsAg水平較低（≤3 log10 IU/mL）的受試者中，接受核苷（酸）類似物（NA）治療的受試者中有16%發(fā)生主要終點(diǎn)事件，而未接受NA治療的受試者中這一比例為25%；相比之下，基線時(shí)HBsAg水平較高（>3 log10 IU/mL）的受試者中，這兩個(gè)比例分別為6%和7%。這其實(shí)是個(gè)非常詭異的點(diǎn)，在HBsAg水平較低的患者中，居然是沒接受NA治療的患者達(dá)到主要終點(diǎn)的水平更高，而且高這么多。

第1組的受試者工作特征曲線（ROC）分析表明，基線時(shí)HBsAg水平約為3000 IU/mL（3.5 log10 IU /mL）可能是預(yù)測(cè)療效的合適臨界值，如下圖所示。

在第1組中，每毫升3000 IU或更低的臨界點(diǎn)，接受NA治療的43名參與者中有5名（12%）發(fā)生了主要終點(diǎn)事件，未接受NA治療的24名參與者中有6名（25%）發(fā)生了主要終點(diǎn)事件。

第二組總的達(dá)到主要終點(diǎn)人數(shù)比例同樣也是9%,第三組就比較慘了，只有兩人達(dá)到主要終點(diǎn)，人數(shù)為3%。

其它數(shù)據(jù)來看，在第1組中，接受NA治療的43名參與者（63%）和未接受NA治療的41名參與者（59%）在治療結(jié)束時(shí)HBsAg水平低于100 IU/mL；治療結(jié)束后24周，兩組分別有26名（38%）和20名（29%）參與者的HBsAg水平低于100 IU/mL，24周后，能保持療效的患者分別在40%和30%不到。大概隨著時(shí)間變化，體內(nèi)IU水平區(qū)間患者分別占比如下圖所示。上文中我們所說的那個(gè)詭異的點(diǎn)從下圖的時(shí)間節(jié)點(diǎn)來看，隨著隨訪時(shí)間的推移，會(huì)慢慢顯得合理，在治療后4周的時(shí)間節(jié)點(diǎn)時(shí)接受NA治療的話，46%的患者HBsAg水平會(huì)低于10IU/ml，而不接受NA治療的話，只有40%的患者能低于這個(gè)數(shù)字。最后到了24周時(shí)，接受NA治療的患者只有37%的比例HBsAg水平超過37IU/ml，而不接受NA治療的患者這個(gè)數(shù)字高達(dá)51%。

從這里筆者還是希望強(qiáng)調(diào)在ASO治療之后，用NA藥物維持治療的重要性。

從ASO的療效上來看，ASO在治療乙肝上或許只能稱之為量變，稍微更高地提高了臨床治愈比例，但是還沒到極大程度提高臨床治愈比例的地步，更沒有到徹底治愈乙肝的地步。

03

下一程——siRNA

下一程應(yīng)該siRNA來接力了。目前共有7款藥物進(jìn)入臨床II期及以后的階段。

siRNA療法方面，Alnylam的Elebsiran已經(jīng)發(fā)布了臨床II期數(shù)據(jù)，主要是聯(lián)合IFN治療與IFN單藥治療對(duì)比的療效差異。

第一部分是一項(xiàng)隨機(jī)研究（隊(duì)列 1-3），旨在評(píng)估在病毒載量受到抑制的慢性乙型肝炎病毒感染患者中，elebsiran聯(lián)合PEG-IFNα與PEG-IFNα單藥治療相比的療效和安全性。第二部分是一項(xiàng)單臂研究（隊(duì)列 4），旨在評(píng)估在BRII-179-835-001研究中已完成9劑elebsiran和BRII-179（一種治療乙肝的疫苗）治療的患者中，elebsiran 聯(lián)合PEG-IFNα 的療效。在之前的研究中，根據(jù)受試者在第44周時(shí)的抗-HBs抗體峰值滴度（分別為≥10IU/L和<10 IU/L），將這些受試者分為BRII-179抗-HBs應(yīng)答者和非應(yīng)答者。

第一部分臨床的主要結(jié)果如下圖所示，在第三劑量組中，治療結(jié)束時(shí)HBsAg消失的參與者人數(shù)達(dá)到了33.3%，并且在治療結(jié)束的24周后，人數(shù)還是33.3%，這個(gè)療效持久性就明顯要比ASO更好，并且第三組的劑量是低于第二組的（100mg vs 200mg）。

前三個(gè)隊(duì)列中HBsAg的血清水平濃度變化如下圖所示，我們可以看到隊(duì)列3的效果非常驚艷，哪怕在72周時(shí)，HBsAg血清濃度＜0.05 IU/ml的人數(shù)占比也達(dá)到了1/3。相比而言，bepirovirsen在治療后24周時(shí)，HBsAg濃度低于0.05 IU/ml的人數(shù)占比只有12%和14%。

結(jié)語(yǔ)：從目前的臨床數(shù)據(jù)綜合來判斷的話，我們有理由認(rèn)為目前ASO療法治療乙肝只是傳統(tǒng)療法和siRNA療法的一個(gè)中間產(chǎn)物，siRNA療法相比于ASO療法療效更好而且持續(xù)時(shí)間要久很多。因此，bepirovirsen那低的可憐的里程碑付款也就不足為奇了。

但乙肝本身仍然是一個(gè)非常巨大的藍(lán)海市場(chǎng)，這是無(wú)可置疑的，只是這個(gè)市場(chǎng)ASO療法吃不下，只能靠后一代的siRNA療法去吃了。

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