Cell子刊：抗抑郁藥竟是抗癌利器？我國學者發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀可誘導癌細胞焦亡，增強免疫療法

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

癌癥患者常伴有抑郁癥狀，這通常是由于他們承受的巨大痛苦所致，這促使研究人員思考：某種特定的抗抑郁藥物是否能夠同時有效治療抑郁和癌癥這兩種疾病？

2026 年 1 月 5 日，海軍軍醫(yī)大學、江南大學附屬醫(yī)院、中國醫(yī)科大學的研究人員合作，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：5-HT reuptake blockade induces pyroptosis in

BRAF

該研究表明，一種常用的抗抑郁藥物——帕羅西汀（paroxetine hydrochloride, PH），竟能有效對抗惡性黑色素瘤，尤其是那些攜帶

BRAF

黑色素瘤患者通常面臨著雙重挑戰(zhàn)——由于原發(fā)性或獲得性耐藥導致的治療選擇有限，以及患者普遍存在的心理困擾，因此，亟需創(chuàng)新的治療策略。

帕羅西汀如何殺死癌細胞？

在這項最新研究中，研究團隊對 90 種 FDA 批準的抗抑郁藥進行高通量篩選，意外發(fā)現(xiàn)帕羅西汀顯示出強大的抗黑色素瘤活性。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀通過一種獨特機制——誘導細胞焦亡（Pyroptosis） 來殺傷黑色素瘤細胞。細胞焦亡是一種炎癥性程序性細胞死亡，不同于傳統(tǒng)的細胞凋亡，其特征是細胞腫脹、膜破裂和內容物釋放。

整個過程猶如一場精致的“多米諾效應”：：帕羅西汀阻斷5-羥色胺（5-HT，又稱為血清素）的再攝取，降低細胞內 5-HT 水平，這導致組蛋白絲氨酸修飾（H3Q5ser） 減少，進而影響 DNA 修復基因的表達，導致 DNA 損傷積累，蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡，引發(fā)內質網(wǎng)應激，最終導致細胞焦亡。

在人類黑色素瘤細胞中，這一過程中的細胞焦亡主要由 GSDMB 蛋白介導，而在小鼠模型中，則由 GSDMC 蛋白執(zhí)行。

克服耐藥性：BRAFi/MEKi 耐藥腫瘤的克星

更令人振奮的是，帕羅西汀對 BRAFi/MEKi 耐藥的黑色素瘤同樣有效。研究團隊發(fā)現(xiàn)，耐藥細胞由于 TPH1（5-HT 合成關鍵酶）表達降低，細胞內 5-HT 水平本就處于臨界狀態(tài)，對帕羅西汀治療更為敏感。

此外，帕羅西汀誘導的細胞焦亡還能重塑腫瘤免疫微環(huán)境，使“冷腫瘤”（免疫細胞浸潤少）變?yōu)椤盁崮[瘤”，從而增強抗 PD-1 免疫療法的效果。

在動物實驗中，帕羅西汀單藥治療就能顯著抑制腫瘤生長，與抗 PD-1 抗體聯(lián)用后效果更加顯著，腫瘤內 CD8+ T 細胞浸潤明顯增加，激活狀態(tài)增強。

臨床意義：雙贏的治療策略

這一發(fā)現(xiàn)具有多重臨床意義：

1、老藥新用：帕羅西汀是已獲批藥物，安全性已知，可大大縮短臨床轉化時間；

2、雙重功能：既抗抑郁又抗腫瘤，特別適合晚期癌癥患者；

3、克服耐藥：為靶向治療耐藥患者提供新選擇；

4、協(xié)同免疫：為免疫治療不敏感患者帶來新希望。

這項研究不僅揭示了 5-HT 驅動黑色素瘤進展中的新功能和作用機制，還強調了帕羅西汀是一種具有多種臨床應用潛力的黑色素瘤治療候選藥物。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00610-X