AI制藥龍頭，看不見的隱憂

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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關(guān)注

英矽智能，其股價在上市的第二天迅速修復(fù)了首日大量拋壓帶來的“高開低走”頹勢，證明有大量資金認(rèn)可“AI制藥龍頭”的故事。

我們在詳解了公司有著強大而全面的AI制藥開發(fā)平臺，且商業(yè)模式“多條腿走路”分散了單一風(fēng)險，但之所以英矽智能被醫(yī)藥界視為“更有醫(yī)藥血統(tǒng)”的AI制藥第一股，很大程度在于公司有大量自研管線在持續(xù)推進(jìn)。

從下圖公司研發(fā)管線中不難看出，英矽智能批量產(chǎn)出分子的數(shù)量、效率和創(chuàng)新能力已經(jīng)有一定驗證，其中不乏一些創(chuàng)新以及目前臨床階段較為罕見的靶點。

對于平臺型公司而言，首發(fā)管線的驗證無疑是重要的，無論是最近火熱無比的小核酸龍頭Arrowhead，又或是被諾華收購的 Avidity Biosciences，所以英矽智能臨床進(jìn)度最快的TN I K抑制劑 Rentosertib匯集了大量市場目光。

不過， Rentosertib在進(jìn)入市場視野后就備受爭議，有人不解英矽智能首發(fā)管線為何選擇特發(fā)性肺纖維化（IPF）這樣既擁擠而又埋葬了大量開發(fā)管線的“高難度領(lǐng)域”，并且 Rentosertib是首個由AI發(fā)現(xiàn)靶點并設(shè)計的 TNIK抑制劑，全球同類首創(chuàng)管線，可謂是摸著石頭過河。

在2025年6月， Rentosertib針對IPF的2a臨床結(jié)果發(fā)布在《自然·醫(yī)學(xué)》，展現(xiàn)出了初步強勁的療效證據(jù)，回?fù)袅耸袌龅馁|(zhì)疑。不過，在強勁的療效數(shù)據(jù)下，依然有一些令人擔(dān)心的點，仍需后續(xù)更多臨床數(shù)據(jù)驗證。

01

IPF：肯定的FVC改善

肺纖維化一般指的是肺部瘢痕形成，– 隨著時間的推移，瘢痕形成會導(dǎo)致肺部變得僵硬和增厚，使其難以正常發(fā)揮功能，而IPF是慢性肺纖維化最常見的病因，臨床預(yù)后較差，患者五年生存率僅為30%。

目前，檢驗IPF藥物臨床改善的最新共識由多維復(fù)合終點組成用力肺活量（FVC）、6分鐘步行試驗（6MWT）患者報告結(jié)局（PRO）、IPF相關(guān)住院率組成，涵蓋肺功能核心指標(biāo)、患者主觀指標(biāo)和生存事件3大維度（主要在注冊三期驗證），而早期臨床核心療效指標(biāo)先驗證3個月（12周）FVC改善。

基于Rentosertib的IIa期設(shè)計來看，試驗分成四組，患者分別服用30mg每日一次、30mg每日兩次、60mg每日一次以及接受安慰劑治療，接受Rentosertib治療三組患者人數(shù)為18人，接受安慰劑治療組為17人。

IIa期主要終點為安全性，這里我們先采用英矽智能的招股書的闡述，直接聚焦藥物治療相關(guān)不良事件（TARE），54名接受Rentosertib治療患者的TARE發(fā)生率為63%，17名接受安慰劑治療患者這一數(shù)值為29.4%，而3級TARE發(fā)生率Rentosertib和安慰劑組分別為16.7%和5.9%。

再聚焦導(dǎo)致治療中止的不良事件，54名接受Rentosertib治療患者中有10名（18.5%），17例接受安慰劑治療患者中有2名（11.8%）。

這么一看，接受Rentosertib治療患者TARE發(fā)生率對比安慰劑雖然有明顯提升，但鑒于統(tǒng)計集是54人 vs 17人，3級TARE發(fā)生率和治療終止事件率沒有拉開，公司說耐受性良好似乎也沒問題。

更加值得注意的是療效數(shù)據(jù)，高劑量的Rentosertib能夠使得IPF肺部功能有明確改善，這里我們采用《自然·醫(yī)學(xué)》中更詳細(xì)的圖表和數(shù)據(jù)。

在IIa期臨床中，接受每日一次60mg劑量治療的患者，在第12周其肺功能關(guān)鍵指標(biāo)——FVC較基線平均改善了98.4毫升，而安慰劑組患者的FVC較基線平均下降了20.3毫升，這一接近120毫升的差距，展現(xiàn)了Rentosertib治療IPF的巨大潛力。

更值得注意的是，在那些沒有使用標(biāo)準(zhǔn)療法的IPF患者亞組的分析中，每天一次60mg的Rentosertib組FVC更是增加了187.8毫升。

這些IIa期的初步療效數(shù)據(jù)，提示了Rentosertib具備改善IPF患者肺活量的潛力，以及具備潛在的抗纖維化及抗炎作用，保留了未來成為標(biāo)準(zhǔn)治療的潛力。

02

隱憂來自于肝毒性

我們再仔細(xì)翻看 Rentosertib在IIa期的一些治療相關(guān)的不良反應(yīng)事件，不可避免的有一些擔(dān)憂，展示出來以供大家理性探討。

臨床治療中斷最常見的原因是不良事件（AEs），共有12例。12例患者中的7例因肝損傷或肝功能障礙而停止治療，各組情況如下：30 mg每日1次組0/18 (0%)，30mg每日2次組4/18 (22.2%)，60 mg每日1次組3/18 (17%)。

在因肝毒性退出的7名參與者中，有4名同時接受了尼達(dá)尼布抗纖維化治療（同時也是SOC標(biāo)準(zhǔn)治療），剩余3例文章表示是由于患者退出試驗（3/71，4.2%）。看起來公司將肝毒性這個副作用歸咎于尼達(dá)尼布，與Rentosertib關(guān)聯(lián)性不大。

這里插一句，尼達(dá)尼布作為上市較久的老藥物，其過往真實世界數(shù)據(jù)患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷為罕見，可能引起肝酶升高，肝毒性中低檔。

進(jìn)一步分析，我們真正要關(guān)注的其實是 Rentosertib 每日2次30mg組、每日一次60mg組的退出試驗患者的具體情況（導(dǎo)致退出試驗的肝毒患者基本集中在這兩檔），尤其是后者才能夠顯著的令I(lǐng)PF的FVC改善。

從因為肝毒性退出試驗的7位患者的用藥情況可以看到， 每日2次30mg組有2例患者（013、009）分別出現(xiàn)藥物可能誘發(fā)的肝損傷、3級的ALT&AST升高，值得注意的是這2例患者均未進(jìn)行尼達(dá)尼布抗纖維化治療；以及 每日一次60mg組出現(xiàn)1例患者（010）肝功能異常，同樣這例患者未進(jìn)行 尼達(dá)尼布抗纖維化治療。

如此看來，患者出現(xiàn)肝損傷或肝指標(biāo)異常升高完全甩鍋尼達(dá)尼布有點站不住腳， Rentosertib的肝毒性也存疑。以及在未來的國內(nèi)三期試驗中，隨著高劑量組入組患者樣本量擴(kuò)大，能否解決肝毒性的問題，也是擺在英矽智能Rentosertib一個很大的考題。

另外據(jù)英矽智能招股書闡述，Rentosertib美國IIa期臨床試驗采用與國內(nèi)相同臨床設(shè)計，2025年5月FDA暫停了該試驗，要求加強安全性監(jiān)測、報告及透明度措施，包括明確修訂研究方案、知情同意書及研究者手冊，后于2025年10月解除暫停，國內(nèi)Rentosertib的臨床推進(jìn)并未受到影響。

03

市場空間&能不能打？

IPF經(jīng)常被誤解為是小適應(yīng)癥，其實存在一定認(rèn)知偏差。在美國IPF存量患者超過10萬人，每年新診斷大約3-5萬人，同時以治療藥物尼達(dá)尼布的年銷售來看，其2024年年銷售額已超40億美元（主要收入來自于 IPF領(lǐng)域 ）。

近十年來IPF領(lǐng)域唯一獲批創(chuàng)新藥物誕生在2025年，BI的口服PDE4B抑制劑 Jascayd在2025年10月獲得FDA批準(zhǔn)。

Jascayd的IPF注冊三期臨床核心指標(biāo)為 第52周時藥物延緩患者FVC下降程度，在第 52周時 Jascayd的 18mg組和9mg組的校正平均下降幅度分別為-106毫升和-122毫升，安慰劑組為-170毫升；與安慰劑組相比，兩組的治療差異分別為64毫升和48毫升。

另外安全性上， Jascayd胃腸道不良反應(yīng)（腹瀉、惡心、嘔吐）較尼達(dá)尼布有較大改善，安全耐受性更好，無 臨床顯性肝損傷或肝酶顯著升高的信號。

值得注意是， Jascayd三期臨床的患者基線： 77.7%的患者接受背景抗纖維化治療（45.5%使用尼達(dá)尼布，32.3%使用吡非尼酮），這具備很強的說服力。

回看， Rentosertib 使用標(biāo)準(zhǔn)療法背景的IPF患者亞組分析，每日2次30mg組FVC對安慰劑有超過20毫升改善，而每日一次60mg組患者FVC情況則與安慰劑相近。

在Jascayd的另一項IPF試驗中，入組評估147例成人IPF患者（其中部分患者接受過抗纖維化治療、持續(xù)12周），該實驗中無論患者是否接受基礎(chǔ)抗纖維化治療，每日兩次18mg組患者在12周時FVC下降幅度較安慰劑組減少91毫升。

由于各個臨床基線存在差異，同時 Rentosertib在未使用抗纖維標(biāo)準(zhǔn)療法背景的IPF患者有著驚艷的療效，至于療效能否延續(xù)和目前安全性的疑問 ，仍然需要等待 Rentosertib未來更大樣本量的臨床數(shù)據(jù)。

結(jié)語： Rentosertib作為英矽智能的首發(fā)管線，IIa期臨床數(shù)據(jù)的表現(xiàn)可圈可點，不過公司具備不錯的抗風(fēng)險能力在于其管線早期研發(fā)遍地開花、商業(yè)模式多元化以及資金儲備尚可，Rentosertib的數(shù)據(jù)盡管市場存在一定的疑慮，但單一管線的成敗，或許不一定能決定公司后續(xù)走向。

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