IgA腎病發病機制“4次打擊假說”

In IgA nephropathy, there is an increase in poorly galactosylated IgA1 (galactose-deficient-IgA1 or Gd-IgA1) in the circulation (Hit 1), believed to be derived from a mucosal source. Autoantibodies are formed that recognize Gd-IgA1 (Hit 2), leading to immune complex formation (Hit 3), and their subsequent mesangial deposition (Hit 4), triggering mesangial cell activation and proliferation, cytokine release, complement activation, podocyte injury, and downstream kidney injury and fibrosis.

在IgA腎病中，循環中未充分半乳糖化的IgA1（半乳糖缺乏的IgA1或Gd-IgA1）增加（打擊1），被認為來源于黏膜。自身抗體形成，能夠識別Gd-IgA1（打擊2），導致免疫復合物形成（打擊3），隨后這些免疫復合物沉積于系膜（打擊4），觸發系膜細胞激活和增殖、細胞因子釋放、補體激活、足細胞損傷以及下游腎臟損傷和纖維化。

概述–IgA腎病(IgAN)是由黏膜型IgA免疫應答失調導致的自身免疫性疾病。自身抗原是IgA1鉸鏈區O-連接半乳糖化減弱的一組特定O-糖型IgA1，稱為稱半乳糖缺陷型(Gd)-IgA1。黏膜和/或全身部位(如，骨髓)的B細胞(或漿細胞)會生成這些O-糖型，循環中這些O-糖型過量會導致易感個體的B細胞生成鉸鏈區聚糖特異性IgA和IgG自身抗體，并形成免疫復合物，隨后沉積于腎小球系膜。(參見上圖)

4次打擊假說

• 第1次打擊–IgA1鉸鏈區O-半乳糖化減弱的IgA1分子(Gd-IgA1)在循環中增加。

• 第2次打擊–生成可識別Gd-IgA1的IgG和IgA自身抗體。

• 第3次打擊–形成Gd-IgA1-IgG/IgA循環免疫復合物。

• 第4次打擊–這些循環免疫復合物在腎小球系膜中沉積，并引發腎臟損傷。

環境因素–某些環境因素也可能促發IgAN：

• 感染–IgAN患者的黏膜感染會引發肉眼血尿，因此人們認為系膜IgA沉積可能由感染引發。IgAN可能與巨細胞病毒、副流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌感染和弓形蟲病相關。

• 外源性黏膜抗原–鑒于極少情況下IgAN與乳糜瀉和炎癥性腸病相關，IgAN還可能由食物抗原(可能還有呼吸道抗原)的黏膜IgA應答失調引起。與健康者相比，IgAN患者對幾種口服抗原(包括食物和疫苗抗原)的黏膜IgA應答增加，但尚無證據表明某種膳食抗原與發生IgAN的風險相關。

• 腸道菌群–人們非常關注腸道黏膜菌群在IgAN中的作用。腸道菌群與腸道相關淋巴組織(GALT)持續相互作用，調節黏膜IgA的應答以維持適合菌群的黏膜微環境。腸道黏膜菌群失調可能是導致IgAN患者中黏膜IgA合成失調和循環Gd-IgA1增加的因素之一。

遺傳易感性–盡管一般認為IgAN是散發性疾病，但美國(肯塔基州東部)和其他地方已報道了罕見的家族性病例，我們也發現過一中國家族性IgAN家系。現有遺傳研究表明，IgAN是遺傳異質性疾病，不能用單一基因位點的經典孟德爾遺傳方式解釋，其很可能是涉及組織相容性復合體(MHC)和非MHC易感等位基因的復雜多基因疾病。

參考來源：IgA nephropathy: Pathogenesis.Uptodate,2026.