單基因年輕化靶點承諾更安全的細胞年齡逆轉(zhuǎn)

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Shift Bioscience 確定了一種強效的、無多能性替代 OSKM 的方案，這對細胞年輕化治療的未來意義重大。

經(jīng)過數(shù)十年的衰老分子機制研究，逆轉(zhuǎn)細胞衰老的吸引力已經(jīng)成為科學(xué)研究和商業(yè)發(fā)展的迫切目標。然而，盡管部分重編程技術(shù)如 山中因子 (OSKM) 取得了令人鼓舞的結(jié)果，但安全性問題——特別是與不必要的多能性和腫瘤發(fā)生相關(guān)的問題——限制了其治療應(yīng)用。

通往細胞年輕化的更清潔途徑

今天，位于劍橋的生物技術(shù)公司 Shift Bioscience 宣布了一種潛在的替代方案：SB000，這是一種新型的單基因靶點，似乎能夠逆轉(zhuǎn)多種細胞類型的衰老標志，而不會引發(fā)與多能性相關(guān)的去分化級聯(lián)反應(yīng)。該研究在一篇 尚未經(jīng)過同行評審的預(yù)印本 中詳細介紹，呈現(xiàn)出一個引人注目的結(jié)果：在甲基組和轉(zhuǎn)錄組年輕化方面與 OSKM 的療效相當(dāng)，但沒有 OSKM 在轉(zhuǎn)化前景中所面臨的與多能性相關(guān)的風(fēng)險。

Longevity.Technology: 尋找安全有效的細胞年輕化方法一直受到 OSKM 矛盾的困擾——它在逆轉(zhuǎn)生物年齡方面非常有效，但由于激活多能性通路，治療使用的風(fēng)險卻過高。Shift Bioscience 確定 SB000 作為單基因替代方案，代表了該領(lǐng)域的潛在轉(zhuǎn)折點。SB000 在轉(zhuǎn)錄組和 DNA 甲基化時鐘方面的年輕化效果與 OSKM 相匹配或超過，但關(guān)鍵是保持了細胞身份，避免了重編程的腫瘤發(fā)生陷阱。能夠通過單個基因而非復(fù)雜的雞尾酒實現(xiàn)這一點，標志著細胞年輕化治療在實際可轉(zhuǎn)化性方面的重大進展。

這項發(fā)現(xiàn)的影響不僅限于科學(xué)的優(yōu)雅；單基因干預(yù)顯著簡化了載體工程、劑量優(yōu)化和監(jiān)管流程。此外，觀察到的功能性年輕化——包括增強的膠原蛋白生產(chǎn)和保留的成纖維細胞行為——指向在最受年齡相關(guān)衰退影響的組織中具有切實的治療價值。SB000 在中胚層和外胚層來源的細胞類型中的廣泛適用性表明，它可能為治療多種退行性疾病提供一個多功能的平臺。結(jié)合其背后的高分辨率、人工智能驅(qū)動的發(fā)現(xiàn)引擎，SB000 加強了 Shift Bioscience 作為新興年輕化治療市場中一個商業(yè)上嚴肅參與者的案例。

一個以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的新發(fā)現(xiàn)平臺

Shift的發(fā)現(xiàn)核心是一個由機器學(xué)習(xí)驅(qū)動的篩選平臺，它突破了傳統(tǒng)甲基化檢測的局限性，通過關(guān)注單細胞轉(zhuǎn)錄組時鐘。該公司的AC3時鐘，在一個涵蓋1歲到87歲廣泛供體的池中進行訓(xùn)練，使得對1500個候選基因進行了高通量篩選。SB000在這一篩選中脫穎而出，展現(xiàn)出與OSKM相媲美的年輕化效果，并在不同供體和細胞類型中表現(xiàn)出顯著一致性 [1].

在被識別后，SB000在真皮和肺成纖維細胞以及角質(zhì)形成細胞中進行了測試——涵蓋了三種胚胎層中的兩種。經(jīng)過處理的細胞在多個時鐘（如GrimAge2和DunedinPACE）的測量下顯示出表觀年齡的降低，其中PCHorvath2013在角質(zhì)形成細胞中顯示出超過13年的減少。值得注意的是，這種逆轉(zhuǎn)發(fā)生時細胞身份沒有喪失，也沒有激活與多能性相關(guān)的標記。

效果的幅度和一致性固然重要，但功能行為同樣不可忽視。接受SB000處理的成纖維細胞保持了正常形態(tài)，沒有形成克隆，并維持甚至增強了膠原蛋白I的生成，這是年輕成纖維細胞功能的標志。相比之下，暴露于OSKM或甚至部分OSK組合的細胞顯示出向多能性通路偏離，并在某些情況下失去了原始身份的關(guān)鍵特征。

應(yīng)用與下一步

Shift Bioscience 的方法——優(yōu)先考慮不發(fā)生去分化的年齡逆轉(zhuǎn)——為治療開發(fā)開辟了一條更清晰的道路。恢復(fù)活力的細胞表現(xiàn)得像年輕細胞一樣，同時保留其功能和特性，對于開發(fā)針對年齡相關(guān)疾病的治療至關(guān)重要；相比之下，多能或半重編程細胞在大多數(shù)臨床環(huán)境中引入了不可接受的風(fēng)險。

首席執(zhí)行官丹尼爾·艾夫斯博士深知其更廣泛的影響。“SB000 的發(fā)現(xiàn)標志著一個重要的里程碑，無論是對 Shift 還是對細胞復(fù)興領(lǐng)域而言，并展示了我們獨特的數(shù)據(jù)集驅(qū)動的靶點識別方法的力量，”他在公告中表示。“SB000的療效與山中因子相當(dāng)，但沒有多能性帶來的安全隱患，因此SB000在下一代更安全的細胞復(fù)興治療中具有良好的前景，幫助我們實現(xiàn)一個在衰老過程和與年齡相關(guān)的疾病上有實質(zhì)性控制的未來。”

今天早上在 X 上發(fā)文，艾夫斯擴展了長期愿景與短期可交付成果之間的緊張關(guān)系：“在不久的將來醒來時，細胞層面顯著年輕的夢想是我每天都能追求的難得特權(quán)。然而，要讓這個夢想持續(xù)下去，需要注意以下幾點：(1) 在實現(xiàn)最終目標的過程中及時且有意義地取得技術(shù)進展；(2) 找到一個出色的短期和長期商業(yè)故事，因為藥物開發(fā)需要投入大量的時間和資金；(3) 培養(yǎng)對這一使命的興奮感和清晰度，以免在這條充滿挑戰(zhàn)的旅程中妥協(xié)。”

為了讓這個故事展開，接下來的章節(jié)將至關(guān)重要。Shift計劃在推進小鼠模型的體內(nèi)概念驗證研究之前，擴大對其他細胞類型的測試——這是必要的一步，因為SB000尚未在體內(nèi)展示出與OSKM所觀察到的系統(tǒng)性效應(yīng)，這種效應(yīng)在動物模型中延長了壽命。雖然SB000在細胞層面的特征令人信服，但其治療前景最終將取決于成功轉(zhuǎn)化到整個有機體的背景中。

Shift還需要證明其方法能夠?qū)崿F(xiàn)再生治療的黃金標準：長期安全性、效果的持久性和在整個有機體中與疾病相關(guān)的結(jié)果——這就是該領(lǐng)域的三重威脅。在許多有前景的干預(yù)措施在細胞培養(yǎng)和臨床之間受挫的領(lǐng)域，這些里程碑將受到密切關(guān)注。

不斷變化的格局

盡管這些發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，但值得注意的是，這項工作仍然是預(yù)印本，尚未經(jīng)過同行評審。盡管如此，論文數(shù)據(jù)豐富的特性——包括在多個測定和細胞類型中進行的獨立驗證——增強了人們對其完整性的信心，即使正式驗證還在等待中。

衰老再生領(lǐng)域一如既往地以大膽的聲明和謹慎的樂觀態(tài)度為特征。Shift的公告之所以與眾不同，不僅在于目標的有效性和潛力，還在于其方法的務(wù)實性——利用數(shù)據(jù)來降低風(fēng)險，精煉技術(shù)以提高安全性，并在設(shè)計時考慮可轉(zhuǎn)化性。

衰老可能是普遍的，但我們用來應(yīng)對衰老的工具正變得越來越精確。隨著這類研究逐步進入臨床測試階段，重點必須放在嚴格的驗證、可擴展的交付上，也許最重要的是，避免走捷徑。SB000的潛力不僅在于它可能實現(xiàn)的效果，還在于Shift似乎愿意采取的謹慎、計算過的步驟。