ESMO Asia賽沃替尼聯合奧希替尼治療EGFR-TKI耐藥后MET擴增晚期NSCLC療效與安全性評估

賽沃替尼聯合奧希替尼為EGFR-TKI耐藥后MET擴增NSCLC提供新治療策略。

表皮生長因子受體（EGFR）突變是非小細胞肺癌（NSCLC）中最常見的驅動基因變異，其靶向藥物的迭代顯著改善了患者預后。然而，耐藥問題依然突出，其中約20%-24%的患者在EGFR-TKI治療后出現MET基因擴增[1，2]。這類患者預后較差，傳統化療的中位無進展生存期（PFS）僅為4個月左右[3，4]，存在明確的未滿足治療需求。理論上，同時抑制EGFR與MET信號通路是克服此類耐藥的有力策略，但其臨床價值亟需Ⅲ期隨機對照研究的驗證。

2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，由陸舜教授牽頭在中國開展的III期SACHI研究（NCT05015608）公布了其陽性結果。該研究評估了高選擇性MET-TKI賽沃替尼聯合第三代EGFR-TKI奧希替尼[5]，在EGFR突變合并MET擴增的晚期NSCLC患者中的療效與安全性。

SACHI研究核心設計與主要療效結果

SACHI研究是一項在中國68家中心開展的隨機、開放標簽、多中心III期臨床試驗。研究入組了經一線EGFR TKI（包括一/二代或三代TKI）治療進展、并經中心實驗室熒光原位雜交（FISH）確認為MET擴增的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC患者。患者按1:1隨機分配至賽沃替尼聯合奧希替尼組或含鉑雙藥化療組（培美曲塞聯合鉑類）。研究采用分層檢驗策略，主要終點為研究者評估的PFS[5]。

療效結果：

截至2024年8月30日，研究共納入211例患者（Savo-Osi組106例，化療組105例），中位隨訪時間約為16.5個月（ITT人群）。

主要終點（研究者評估PFS）

• 在一/二代EGFR-TKI經治亞組（n=137）：Savo-Osi組中位PFS為9.8個月，顯著優于化療組的5.4個月（HR=0.34，95% CI 0.21–0.56，P<0.0001），達到預設的統計學顯著性。

• 在總ITT人群中： Savo-Osi組中位PFS為8.2個月，化療組為4.5個月（HR=0.34，95% CI 0.23–0.49，P<0.0001），疾病進展或死亡風險降低66%。

圖1 研究者評估PFS

關鍵亞組分析

• 三代EGFR-TKI經治亞組： Savo-Osi組（n=37）中位PFS為6.9個月，化療組（n=37）為3.0個月（HR=0.32，P<0.0001）[5]，表明該方案對奧希替尼耐藥后MET擴增同樣有效。

• 基線腦轉移亞組：無論患者基線是否存在腦轉移，Savo-Osi組均顯示出PFS獲益（有腦轉移：HR=0.40；無腦轉移：HR=0.30）。

圖2 第三代EGFR-TKI經治患者的PFS

圖3 基于有無腦轉移分層的PFS

次要療效終點

• 客觀緩解率（ORR）：Savo-Osi組為58%，化療組為34%（OR=2.74，P=0.0004）。

• 疾病控制率（DCR）：Savo-Osi組為89%，化療組為67%（OR=3.98，P=0.0001）。

• 緩解持續時間（DoR）：Savo-Osi組中位DoR為8.4個月，化療組為3.2個月。

• 總生存期（OS）：數據尚不成熟（成熟度40%）。早期分析顯示Savo-Osi組中位OS為22.9個月，化療組為17.7個月（HR=0.84，95% CI 0.55–1.29）。需注意，化療組中有52%的患者在進展后接受了后續MET抑制劑治療（含45例交叉至Savo-Osi組），這可能影響OS的最終解讀。

圖4 研究者評估ITT人群腫瘤反應

圖5 OS結果分析

安全性

聯合治療方案的耐受性總體良好，未發現新的安全性信號。兩組≥3級治療期間不良事件的發生率均為57%，賽沃替尼聯合奧希替尼組常見的AE為白細胞減少癥、惡心與嘔吐等。

圖6 安全性分析

患者報告結局、MET檢測與疾病進展模式的探索性分析

在2025年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（2025 ESMO Asia）上，SACHI研究進一步公布了多項探索性分析結果，從多個維度豐富了對此聯合方案臨床價值的理解。

患者報告結局（PROs）數據顯示[6]，至第18周時，聯合治療組在整體健康狀況及多項功能與癥狀維度上達到“改善或穩定”狀態的患者比例均高于化療組。至生活質量惡化時間（TTD）的分析也傾向于聯合治療組。這些PRO數據與觀察到的PFS和腫瘤緩解獲益一致，表明該聯合方案在延長疾病控制時間的同時，也改善了患者治療期間的生活質量。

在MET擴增檢測方面的事后分析顯示[7]，組織二代測序（NGS）對于高水平MET擴增（FISH GCN ≥10）具有較好的識別能力，但對中低水平擴增可能存在漏檢風險。這一結果強調了在臨床實踐中根據樣本條件和臨床懷疑，合理選擇及聯用FISH與NGS等檢測方法的重要性。

對疾病進展模式的分析發現[8]，聯合治療組以新發病灶為首次進展模式的比例低于化療組，且在延緩新發腦轉移和肺內新轉移灶方面展現出優勢，提示雙重通路抑制在控制已有病灶和預防新發遠處轉移方面具有積極作用。

研究局限性

盡管SACHI研究取得了陽性結果，但仍存在一定局限性，在解讀和應用其結果時需予以考慮：

• 總生存數據尚未成熟：目前OS數據僅為中期分析結果，成熟度僅40%，且化療組的高交叉率（至聯合治療組）可能稀釋了聯合方案的真實OS獲益，最終OS結論需等待更長時間的隨訪。

• 嚴格的入組檢測標準：研究要求所有患者經中心實驗室FISH確認MET擴增，這一嚴格標準可能限制了其結果外推到臨床中通過不同平臺或方法（如NGS單獨）檢測人群的普適性。

• 人群選擇偏倚：研究排除了ECOG PS≥2或有嚴重合并癥的患者，因此在體力狀態更差或伴隨疾病更復雜的真實世界人群中的療效與安全性仍需進一步觀察。

• 檢測方法的臨床轉化挑戰：探索性分析揭示了NGS檢測MET擴增的局限性，這提示未來臨床廣泛應用該方案時，需要建立并優化更可靠、可及且標準化的MET檢測流程。

結論與展望

SACHI III期研究在ASCO大會上公布的陽性結果及其在ESMO Asia上披露的深入分析，共同為EGFR TKI治療進展后伴MET擴增的晚期NSCLC患者提供了高級別循證醫學證據。研究表明，賽沃替尼聯合奧希替尼的雙靶向治療方案，相比傳統化療，能帶來顯著的PFS延長、更高的腫瘤緩解率、生活質量的改善，并在延緩新發轉移方面顯示潛力。未來，進一步優化MET檢測策略、確認總生存獲益、以及探索該方案在前線治療或與其他療法聯合中的應用，將是重要的研究方向。

參考文獻：

[1] Zheng Q, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China. Lung Cancer. 2024 Aug;194:107897.

[2] Ahn M J, et al. EP08.02-140 MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S469-S470.

[3] Wu YL, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143.

[4] Wu YL, et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(8):989-1002.

[5] Lu S, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.

[6] Yu YF. et al. Patient-relevant outcomes (PROs) from SACHI: A phase 3 trial of savolitinib (Savo) plus osimertinib (Osi) versus chemotherapy (Chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplified (METamp) advanced NSCLC after progression on EGFR-TKIs. 2025 ESMO Asia. 984P.

[7] Sun LH. et al. Analysis of MET amplification (METamp) with FISH and NGS method in SACHI trial. 2025 ESMO Asia. 988P.

[8] Yang HY. et al. Progression pattern in patients (pts) with EGFR-mutant (EGFRm), MET-amplified (METamp) advanced NSCLC treated with savolitinib (savo) plus osimertinib (osi). 2025 ESMO Asia. 1002P.

審批編號：CN-173880 有效期至：2026-03-16

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