PD-1：三十年探索之旅

引言

免疫監視概念提出免疫系統能夠識別并清除癌細胞。然而，基于此概念的早期癌癥疫苗和細胞療法嘗試大多失敗，根本原因在于對免疫調控機制的理解不足 。PD-1的發現標志著關鍵轉折。1991年，其cDNA被克隆，隨后在1998年被證實為免疫系統的負性調控因子。PD-1缺陷小鼠會發展出自身免疫性疾病，這揭示了其在維持自身耐受中的關鍵作用。基于“松開免疫系統剎車”的假設，靶向PD-1/PD-L1通路的免疫療法在動物模型和臨床中取得巨大成功，為多種癌癥治療帶來了革命。

PD-1的表達與信號轉導調控

1 PD-1表達的復雜調控網絡
PD-1的表達受多層次精密調控。其基因PDCD1的轉錄受至少14種不同轉錄因子調控，形成一個復雜的網絡。關鍵調控元件包括保守區C（CR-C）和保守區B（CR-B）。例如，TCR信號激活的NFAT結合CR-C并強烈激活PDCD1轉錄。相反，IL-2激活的STAT5可與NFAT競爭結合同一部位，從而抑制轉錄。在耗竭T細胞中，轉錄因子T-bet和EOMES的競爭影響表達水平，其中核內T-bet的減少導致EOMES占主導，從而上調PD-1。此外，表觀遺傳修飾（如DNA甲基化和組蛋白修飾）以及轉錄后調控（如蛋白穩定性調節）也精細控制著PD-1的表達水平。

2. 配體相互作用的復雜性
PD-1與配體PD-L1的結合啟動抑制信號。PD-L1還能與CD80發生順式結合，這種相互作用會減少PD-L1與T細胞上PD-1的反式結合，從而減弱PD-1抑制信號。這一發現對治療性抗體的設計有重要啟示，針對錯誤表位的PD-L1抗體可能破壞有益的順式結合，產生不利影響。

3. 信號轉導的核心機制
PD-1的胞內段含有免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受體酪氨酸轉換基序（ITSM）。配體結合導致ITSM磷酸化，進而招募并激活酪氨酸磷酸酶SHP2。SHP2通過去磷酸化作用，抑制TCR和CD28下游的關鍵激酶信號級聯（如PI3K-AKT通路），從而抑制T細胞活化和分化。這種抑制作用對較弱抗原刺激的T細胞更為顯著。

PD-1的核心生物學功能

1. 調控T細胞活化閾值

PD-1的核心功能是提高T細胞活化的信號閾值，防止過度活化。在腫瘤微環境中，PD-1的高表達抑制了腫瘤反應性細胞毒性T淋巴細胞（TR-CTL）的功能。PD-1阻斷療法通過降低此閾值，可能激活那些原本因TCR親和力較低而無法被激活的T細胞克隆，從而擴大抗腫瘤T細胞庫，這被認為是實現持久臨床應答的關鍵機制之一 。有證據表明，PD-1阻斷后，腫瘤內T細胞克隆可能被新招募或增殖的克隆所替代。

2. 影響T細胞分化命運

PD-1信號深刻影響T細胞的分化軌跡。在慢性感染或腫瘤中，持續的抗原刺激導致T細胞耗竭，PD-1是高表達標志物之一。PD-1阻斷可以部分“恢復”耗竭T細胞的功能。此外，PD-1對記憶T細胞的形成具有復雜且背景依賴性的影響。一些研究表明，PD-1信號對于抗原清除后記憶T細胞的代謝轉換（如轉向脂肪酸氧化）和長期維持至關重要。而PD-1阻斷的時機（如在效應期還是收縮期）可能產生不同的結果。

3. 在調節性T細胞（Treg）與固有免疫細胞中的作用

PD-1在Treg細胞上的作用存在看似矛盾的數據。一方面，PD-1信號可能抑制Treg的免疫抑制功能，其缺失或阻斷反而增強Treg的抑制能力。另一方面，也有研究指出PD-1是維持腫瘤浸潤Treg細胞抑制功能所必需的。這種差異可能與特定微環境或CTLA4等其他抑制分子的補償作用有關。此外，PD-1也在固有淋巴細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞等固有免疫細胞上表達并調節其功能。

4. 與腸道微生物組的互作

PD-1通過調節腸道生發中心內T濾泡輔助細胞（Tfh）與B細胞的相互作用，影響高親和力IgA抗體的選擇，從而在維持腸道菌群穩態中發揮作用。PD-1缺陷可導致腸道菌群失調，并加劇全身性炎癥反應。

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PD-1靶向治療策略

1. 單藥阻斷與聯合治療
PD-1/PD-L1單克隆抗體已成為多種癌癥的標準治療。為提高療效，聯合策略成為主流，包括與CTLA4、LAG3等其他免疫檢查點抑制劑聯用。這些聯合療法通過靶向免疫激活的不同階段或不同抑制通路，產生協同效應，但也常伴隨更嚴重的irAEs。

2. 靶向T細胞活化閾值的上游調控分子
除了直接靶向PD-1，調控其上游信號分子是新興策略。例如，靶向負向調控TCR信號的E3泛素連接酶（如CBL-B）或蛋白酪氨酸磷酸酶（如PTPN22、CD45），可降低T細胞活化閾值，增強抗腫瘤免疫，并與PD-1阻斷產生協同。

3. 與代謝調節劑的聯合
腫瘤浸潤T細胞的代謝狀態，特別是線粒體功能，影響其持久性和功能。PD-1阻斷會促進效應T細胞的糖酵解，可能導致終末分化和凋亡。聯合使用激活脂肪酸氧化（FAO）的藥物（如貝扎菲布或亞精胺），可改善T細胞線粒體功能，促進長壽命T細胞的生成，從而增強PD-1阻斷的療效和持久性。

4. 免疫相關不良事件（irAEs）的機制與管理
PD-1阻斷會重新激活那些原本被其控制的弱自身反應性T細胞，導致irAEs。這些事件與PD-1缺陷小鼠中觀察到的自身免疫表型類似。有趣的是，某些研究提示出現irAEs可能與更好的抗腫瘤反應和總生存期相關。目前，糖皮質激素是治療irAEs的一線藥物，其使用對腫瘤療效的影響仍有爭議。

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結語

三十年的研究確立了PD-1在免疫調控中的核心地位。對PD-1功能、調控和信號網絡的深入理解，不僅推動了革命性的癌癥免疫療法，也揭示了其在自身免疫、代謝和微生物組互作中的廣泛作用 。未來挑戰包括：1）克服原發性與獲得性耐藥，需要更深入理解腫瘤微環境中的免疫抑制網絡；2）精準預測療效與irAEs，開發更可靠的生物標志物；3）優化聯合治療策略，平衡療效與毒性；4）探索PD-1激動劑在自身免疫性疾病治療中的潛力 。從基礎研究到臨床轉化，PD-1的探索之旅彰顯了免疫學研究的巨大價值，并為攻克更多疾病提供了寶貴范式。

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參考文獻：

1. Insights from a 30-year journey: function, regulation and therapeutic modulation of PD1. Nat Rev Immunol.2023 Apr 25.

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