PD-1：三十年探索之旅

引言

免疫監(jiān)視概念提出免疫系統(tǒng)能夠識別并清除癌細(xì)胞。然而，基于此概念的早期癌癥疫苗和細(xì)胞療法嘗試大多失敗，根本原因在于對免疫調(diào)控機制的理解不足 。PD-1的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著關(guān)鍵轉(zhuǎn)折。1991年，其cDNA被克隆，隨后在1998年被證實為免疫系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)控因子。PD-1缺陷小鼠會發(fā)展出自身免疫性疾病，這揭示了其在維持自身耐受中的關(guān)鍵作用。基于“松開免疫系統(tǒng)剎車”的假設(shè)，靶向PD-1/PD-L1通路的免疫療法在動物模型和臨床中取得巨大成功，為多種癌癥治療帶來了革命。

PD-1的表達(dá)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控

1 PD-1表達(dá)的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
PD-1的表達(dá)受多層次精密調(diào)控。其基因PDCD1的轉(zhuǎn)錄受至少14種不同轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，形成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。關(guān)鍵調(diào)控元件包括保守區(qū)C（CR-C）和保守區(qū)B（CR-B）。例如，TCR信號激活的NFAT結(jié)合CR-C并強烈激活PDCD1轉(zhuǎn)錄。相反，IL-2激活的STAT5可與NFAT競爭結(jié)合同一部位，從而抑制轉(zhuǎn)錄。在耗竭T細(xì)胞中，轉(zhuǎn)錄因子T-bet和EOMES的競爭影響表達(dá)水平，其中核內(nèi)T-bet的減少導(dǎo)致EOMES占主導(dǎo)，從而上調(diào)PD-1。此外，表觀遺傳修飾（如DNA甲基化和組蛋白修飾）以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控（如蛋白穩(wěn)定性調(diào)節(jié)）也精細(xì)控制著PD-1的表達(dá)水平。

2. 配體相互作用的復(fù)雜性
PD-1與配體PD-L1的結(jié)合啟動抑制信號。PD-L1還能與CD80發(fā)生順式結(jié)合，這種相互作用會減少PD-L1與T細(xì)胞上PD-1的反式結(jié)合，從而減弱PD-1抑制信號。這一發(fā)現(xiàn)對治療性抗體的設(shè)計有重要啟示，針對錯誤表位的PD-L1抗體可能破壞有益的順式結(jié)合，產(chǎn)生不利影響。

3. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心機制
PD-1的胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（ITSM）。配體結(jié)合導(dǎo)致ITSM磷酸化，進(jìn)而招募并激活酪氨酸磷酸酶SHP2。SHP2通過去磷酸化作用，抑制TCR和CD28下游的關(guān)鍵激酶信號級聯(lián)（如PI3K-AKT通路），從而抑制T細(xì)胞活化和分化。這種抑制作用對較弱抗原刺激的T細(xì)胞更為顯著。

PD-1的核心生物學(xué)功能

1. 調(diào)控T細(xì)胞活化閾值

PD-1的核心功能是提高T細(xì)胞活化的信號閾值，防止過度活化。在腫瘤微環(huán)境中，PD-1的高表達(dá)抑制了腫瘤反應(yīng)性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（TR-CTL）的功能。PD-1阻斷療法通過降低此閾值，可能激活那些原本因TCR親和力較低而無法被激活的T細(xì)胞克隆，從而擴大抗腫瘤T細(xì)胞庫，這被認(rèn)為是實現(xiàn)持久臨床應(yīng)答的關(guān)鍵機制之一 。有證據(jù)表明，PD-1阻斷后，腫瘤內(nèi)T細(xì)胞克隆可能被新招募或增殖的克隆所替代。

2. 影響T細(xì)胞分化命運

PD-1信號深刻影響T細(xì)胞的分化軌跡。在慢性感染或腫瘤中，持續(xù)的抗原刺激導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，PD-1是高表達(dá)標(biāo)志物之一。PD-1阻斷可以部分“恢復(fù)”耗竭T細(xì)胞的功能。此外，PD-1對記憶T細(xì)胞的形成具有復(fù)雜且背景依賴性的影響。一些研究表明，PD-1信號對于抗原清除后記憶T細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)換（如轉(zhuǎn)向脂肪酸氧化）和長期維持至關(guān)重要。而PD-1阻斷的時機（如在效應(yīng)期還是收縮期）可能產(chǎn)生不同的結(jié)果。

3. 在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）與固有免疫細(xì)胞中的作用

PD-1在Treg細(xì)胞上的作用存在看似矛盾的數(shù)據(jù)。一方面，PD-1信號可能抑制Treg的免疫抑制功能，其缺失或阻斷反而增強Treg的抑制能力。另一方面，也有研究指出PD-1是維持腫瘤浸潤Treg細(xì)胞抑制功能所必需的。這種差異可能與特定微環(huán)境或CTLA4等其他抑制分子的補償作用有關(guān)。此外，PD-1也在固有淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞上表達(dá)并調(diào)節(jié)其功能。

4. 與腸道微生物組的互作

PD-1通過調(diào)節(jié)腸道生發(fā)中心內(nèi)T濾泡輔助細(xì)胞（Tfh）與B細(xì)胞的相互作用，影響高親和力IgA抗體的選擇，從而在維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。PD-1缺陷可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，并加劇全身性炎癥反應(yīng)。

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PD-1靶向治療策略

1. 單藥阻斷與聯(lián)合治療
PD-1/PD-L1單克隆抗體已成為多種癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療。為提高療效，聯(lián)合策略成為主流，包括與CTLA4、LAG3等其他免疫檢查點抑制劑聯(lián)用。這些聯(lián)合療法通過靶向免疫激活的不同階段或不同抑制通路，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，但也常伴隨更嚴(yán)重的irAEs。

2. 靶向T細(xì)胞活化閾值的上游調(diào)控分子
除了直接靶向PD-1，調(diào)控其上游信號分子是新興策略。例如，靶向負(fù)向調(diào)控TCR信號的E3泛素連接酶（如CBL-B）或蛋白酪氨酸磷酸酶（如PTPN22、CD45），可降低T細(xì)胞活化閾值，增強抗腫瘤免疫，并與PD-1阻斷產(chǎn)生協(xié)同。

3. 與代謝調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合
腫瘤浸潤T細(xì)胞的代謝狀態(tài)，特別是線粒體功能，影響其持久性和功能。PD-1阻斷會促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的糖酵解，可能導(dǎo)致終末分化和凋亡。聯(lián)合使用激活脂肪酸氧化（FAO）的藥物（如貝扎菲布或亞精胺），可改善T細(xì)胞線粒體功能，促進(jìn)長壽命T細(xì)胞的生成，從而增強PD-1阻斷的療效和持久性。

4. 免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的機制與管理
PD-1阻斷會重新激活那些原本被其控制的弱自身反應(yīng)性T細(xì)胞，導(dǎo)致irAEs。這些事件與PD-1缺陷小鼠中觀察到的自身免疫表型類似。有趣的是，某些研究提示出現(xiàn)irAEs可能與更好的抗腫瘤反應(yīng)和總生存期相關(guān)。目前，糖皮質(zhì)激素是治療irAEs的一線藥物，其使用對腫瘤療效的影響仍有爭議。

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結(jié)語

三十年的研究確立了PD-1在免疫調(diào)控中的核心地位。對PD-1功能、調(diào)控和信號網(wǎng)絡(luò)的深入理解，不僅推動了革命性的癌癥免疫療法，也揭示了其在自身免疫、代謝和微生物組互作中的廣泛作用 。未來挑戰(zhàn)包括：1）克服原發(fā)性與獲得性耐藥，需要更深入理解腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)；2）精準(zhǔn)預(yù)測療效與irAEs，開發(fā)更可靠的生物標(biāo)志物；3）優(yōu)化聯(lián)合治療策略，平衡療效與毒性；4）探索PD-1激動劑在自身免疫性疾病治療中的潛力 。從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化，PD-1的探索之旅彰顯了免疫學(xué)研究的巨大價值，并為攻克更多疾病提供了寶貴范式。

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參考文獻(xiàn)：

1. Insights from a 30-year journey: function, regulation and therapeutic modulation of PD1. Nat Rev Immunol.2023 Apr 25.

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