Oncogene |?李水潔/劉大斌/孟宏學(xué)/胡曉陽/肖宇等發(fā)現(xiàn)SQLE調(diào)控線粒體驅(qū)動膀胱癌進(jìn)展的新機(jī)制

膀胱癌（BCa）是全球常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，因其治療選項(xiàng)有限而預(yù)后不佳。已有證據(jù)顯示血清膽固醇升高與BCa 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)【1】，然而，組織膽固醇水平升高與癌癥發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系仍知之甚少，這主要是由于膽固醇代謝受復(fù)雜的反饋機(jī)制調(diào)控。

鯊烯環(huán)氧化酶（squalene epoxidase, SQLE）是膽固醇生物合成途徑的關(guān)鍵限速酶，近年來被發(fā)現(xiàn)于多種腫瘤中異常上調(diào)，包括結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌等。然而，SQLE在膀胱癌中的功能與機(jī)制尚不明確。

近日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)李水潔、劉大斌、孟宏學(xué)、肖宇研究團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)胡曉陽團(tuán)隊(duì)，在Oncogene發(fā)表題為“

SQLE drives bladder cancer

progression by boosting mitochondrial oxidative phosphorylation

1. SQLE是驅(qū)動膀胱癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子

文章首先通過臨床樣本、組織芯片及多組學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)SQLE在膀胱癌組織中特異性高表達(dá)，且其表達(dá)水平與患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)。體外功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SQLE具有明確的致癌作用：過表達(dá)SQLE能顯著促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的增殖、遷移并加速細(xì)胞周期由G1期向S期轉(zhuǎn)換；反之，敲低SQLE則能有效抑制上述惡性表型。

為在體內(nèi)水平驗(yàn)證SQLE的促癌功能，本研究構(gòu)建膀胱特異性Sqle轉(zhuǎn)基因小鼠與敲除小鼠模型。在0.05% N-丁基-N-(4-羥基丁基)亞硝胺(BBN)化學(xué)誘導(dǎo)的膀胱癌模型中，Sqle轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出更高的腫瘤發(fā)生率、更大的腫瘤負(fù)荷以及更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞增殖活性；而Sqle敲除小鼠則能有效降低腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，從正反兩方面證實(shí)了SQLE是驅(qū)動膀胱癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子。

2. SQLE與LONP1競爭性結(jié)合調(diào)控線粒體生物發(fā)生

在機(jī)制層面，研究取得了突破性發(fā)現(xiàn)：SQLE并非僅定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，亦可定位至線粒體。SQLE與LONP1相互作用，競爭性抑制了LONP1對TFAM降解，導(dǎo)致TFAM蛋白大量積累，激活線粒體氧化磷酸化，導(dǎo)致 線粒體活性氧 (mtROS) 水平顯著升高，最終促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。這一 SQLE–LONP1–TFAM 調(diào)控軸的發(fā)現(xiàn)，揭示了 SQLE 除經(jīng)典膽固醇合成作用外所發(fā)揮的全新致癌功能。

基于上述機(jī)制，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，利用靶向抗氧化劑Mito-TEMPO清除mtROS，能夠有效抑制SQLE過表達(dá)所誘導(dǎo)的腫瘤生長。同時，在SQLE敲除的細(xì)胞中，敲低LONP1或過表達(dá)TFAM均可逆轉(zhuǎn)其對OXPHOS和細(xì)胞增殖的抑制效應(yīng)，從而反向驗(yàn)證了該信號軸的核心地位。

3. SQLE 抑制劑特比萘芬通過降低膽固醇與抑制線粒體功能實(shí)現(xiàn)顯著抗腫瘤活性

在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面，本研究評估了FDA已批準(zhǔn)的SQLE抑制劑特比萘芬的抗腫瘤效果。結(jié)果顯示，特比萘芬不僅能降低細(xì)胞膽固醇水平，還可顯著下調(diào)TFAM表達(dá)，有效抑制OXPHOS過程，進(jìn)而顯著抑制膀胱癌細(xì)胞的活力，并在小鼠皮下移植瘤和原位瘤模型中證實(shí)了其強(qiáng)大的腫瘤生長抑制能力，為膀胱癌的臨床治療提供了極具潛力的新策略。

綜上，該文章以BCa線粒體代謝關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子SQLE為切入點(diǎn)，揭示了其通過調(diào)控LONP1-TFAM軸激活OXPHOS和mtROS，從而推進(jìn)腫瘤進(jìn)展的全新機(jī)制。值得關(guān)注的是，SQLE抑制劑特比萘芬展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，具備良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。該研究不僅深化了膽固醇代謝在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用理解，也為膀胱癌的精準(zhǔn)代謝治療提供了新的策略方向。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)李水潔教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院劉大斌教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院孟宏學(xué)教授、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)胡曉陽教授及哈爾濱醫(yī)科大學(xué)講師肖宇為本文的共同通訊作者。 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院博士生董藝虹、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)博士生蔣昕鍵、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院助理研究員楊鑫鑫、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)博士后張金鳳、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)付強(qiáng)副教授及哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院博士生周云飛為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03626-3

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1.Yang L, Sun J, Li M, Long Y, Zhang D, Guo H, Huang R, Yan J. Oxidized Low-Density Lipoprotein Links Hypercholesterolemia and Bladder Cancer Aggressiveness by Promoting Cancer Stemness.Cancer Research, 2021, 81(22): 5720-5732.

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