PD-1“神藥”不靈了？八大“免疫新開關(guān)”，能重啟頭頸癌患者的生命線嗎？

被忽視的癌癥“殺手”與免疫治療的瓶頸

如果你問(wèn)一個(gè)普通人，最害怕哪種癌癥，答案里十有八九不會(huì)出現(xiàn)“頭頸部鱗狀細(xì)胞癌”（HNSCC）這個(gè)名字。但在全球癌癥排行榜上，它可是名列第六的“殺手” 。更令人心驚的是，這種癌癥的發(fā)病率正在以驚人的速度增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2030年將增加30% 。

更糟糕的是，三十年過(guò)去了，HNSCC患者的五年生存率幾乎沒有太大改變 。傳統(tǒng)的治療方式——手術(shù)、放療、化療，對(duì)晚期患者來(lái)說(shuō)，效果有限，而且往往會(huì)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量 。

直到“免疫療法”的出現(xiàn)，給無(wú)數(shù)癌癥患者帶來(lái)了曙光。

還記得2018年那場(chǎng)劃時(shí)代的諾貝爾獎(jiǎng)嗎？?jī)晌豢茖W(xué)家因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了PD-1和CTLA-4這兩個(gè)“免疫剎車”分子，讓癌癥治療進(jìn)入了免疫時(shí)代 。通過(guò)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），比如著名的PD-1抑制劑，我們終于學(xué)會(huì)了松開癌細(xì)胞給免疫系統(tǒng)踩下的“剎車”，讓T細(xì)胞大軍重新上陣殺敵 。

然而，面對(duì)頭頸癌這個(gè)頑固分子，第一代“免疫剎車片”（PD-1/CTLA-4抑制劑）的效果卻打了一個(gè)問(wèn)號(hào)。

為什么PD-1/CTLA-4這把“金鑰匙”打不開所有鎖？

盡管PD-1/CTLA-4抑制劑帶來(lái)了巨大的希望，但現(xiàn)實(shí)是殘酷的：對(duì)于HNSCC患者來(lái)說(shuō)，它們的療效仍然受限，5年生存率穩(wěn)定在40%-60%之間 。為什么這把“金鑰匙”不能在所有人身上都發(fā)揮作用？

科學(xué)家們總結(jié)了三個(gè)主要原因，每一個(gè)都像一道高墻，阻擋著免疫大軍的進(jìn)攻：

1. 免疫剎車的“變臉術(shù)”：異質(zhì)性作祟

癌細(xì)胞非常狡猾，它們的“剎車”PD-1或CTLA-4的表達(dá)量，不是一成不變的。它在不同患者、同一患者的不同腫瘤部位，甚至同一時(shí)間段內(nèi)，都在不斷變化 。這種“變臉術(shù)”導(dǎo)致了治療的“水土不服”。

今天，你的癌細(xì)胞PD-L1（PD-1的配體）表達(dá)很高，藥物有效。明天，它可能就“假裝”表達(dá)降低，讓藥物無(wú)法持續(xù)阻斷PD-1通路 。這種時(shí)間、空間上的不一致性，讓針對(duì)單一靶點(diǎn)的PD-1/CTLA-4療法很難達(dá)到持久的療效。

2. 腫瘤微環(huán)境的“免疫沼澤”：冷腫瘤的困境

在這個(gè)“沼澤”里，不僅有幫助腫瘤生長(zhǎng)的生物成分，比如**癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）*癌癥干細(xì)胞（CSCs）和* ，還有非生物的“惡劣天氣”——缺氧和高酸性的環(huán)境 。這些因素共同作用，嚴(yán)重削弱了T細(xì)胞的殺傷力，讓免疫大軍即使被“松剎”了，也深陷泥潭，無(wú)法發(fā)動(dòng)有效攻擊 。

3. “誤傷”的代價(jià)：免疫相關(guān)不良事件（irAEs）

免疫療法不是沒有副作用。它解放免疫系統(tǒng)的同時(shí)，也可能讓免疫系統(tǒng)“敵我不分”，引發(fā)各種自身免疫反應(yīng)，統(tǒng)稱為irAEs。輕則疲勞、皮疹，重則肺炎、腸炎、肝炎，甚至危及生命 。更麻煩的是，當(dāng)PD-1/PD-L1和CTLA-4聯(lián)合使用時(shí)，嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增加 。

正是這些限制，迫切需要我們尋找新的“免疫開關(guān)”，新的治療策略，來(lái)全面瓦解癌細(xì)胞的防御體系 。

李大爺?shù)睦Ь常簭南Ｍ綗o(wú)奈

家住西安的李大爺（60多歲，患者稱謂符合年齡）是一位晚期HNSCC患者。確診后，他接受了常規(guī)的放化療，但效果并不理想。

當(dāng)醫(yī)生告訴他可以嘗試PD-1抑制劑時(shí)，李大爺像抓住了救命稻草。一開始，治療效果顯著，腫瘤縮小了，體內(nèi)的免疫細(xì)胞被激活，他感覺生活又有了希望。

但好景不長(zhǎng)，一年后，腫瘤又開始進(jìn)展。復(fù)查結(jié)果顯示，李大爺?shù)哪[瘤組織中PD-L1的表達(dá)并沒有顯著變化，但癌細(xì)胞卻變得更加“頑固”了。

醫(yī)生沉重地告訴他：“李大爺，癌細(xì)胞可能已經(jīng)啟動(dòng)了另一套‘免疫剎車’系統(tǒng)，我們的PD-1抑制劑已經(jīng)無(wú)法完全應(yīng)對(duì)了。”

李大爺?shù)睦Ь常菬o(wú)數(shù)HNSCC患者面臨的現(xiàn)實(shí)。這表明，在PD-1/CTLA-4的“剎車”被解除后，癌細(xì)胞還藏著其他“隱形剎車”在偷偷運(yùn)作，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)再次陷入“疲憊”和“癱瘓” 。

重啟生命線：八大“免疫新兵”的橫空出世

為了解決李大爺這樣的患者面臨的耐藥和復(fù)發(fā)問(wèn)題，科學(xué)家們并沒有放棄，他們將目光投向了下一代免疫檢查點(diǎn)，尋找那些癌細(xì)胞隱藏起來(lái)的“隱形開關(guān)”。

最新的醫(yī)學(xué)研究探索了八個(gè)全新的免疫檢查點(diǎn)（IC）：PD-L2、B7-H3、VISTA、BTLA、TIM-3、LAG-3、TIGIT和GITR。它們就像是“免疫特種兵”，有望從不同角度、不同通路同時(shí)松開癌細(xì)胞的多個(gè)“隱形剎車”，實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)、更精準(zhǔn)的抗癌效果 。

1. PD-L2：比PD-L1更強(qiáng)的“超級(jí)剎車片”

身份： PD-1的另一個(gè)配體，和PD-L1是“兄弟”。特點(diǎn)： 它對(duì)PD-1的結(jié)合能力比PD-L1高出2到6倍 ！在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)比PD-L1更廣泛 。潛力： 它的高表達(dá)通常預(yù)示著較差的預(yù)后 。因此，阻斷PD-L2，可以解除一個(gè)更強(qiáng)力的“免疫剎車”。2. B7-H3：癌癥干細(xì)胞的“保護(hù)傘”

身份： CD276，一個(gè)跨膜蛋白，是HNSCC中表達(dá)量最高、最穩(wěn)定的免疫檢查點(diǎn)之一 。特點(diǎn)： 它的高表達(dá)與腫瘤體積大、晚期臨床分期和患者低生存率正相關(guān) 。潛力： 尤其值得關(guān)注的是，B7-H3是**癌癥干細(xì)胞（CSCs）**的表面標(biāo)志物 。CSCs是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源。這意味著靶向B7-H3，不僅能殺傷癌細(xì)胞，還可能鏟除導(dǎo)致復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的“老巢” 。3. VISTA：腫瘤微環(huán)境里的“低語(yǔ)者”

身份： 一個(gè)在T細(xì)胞抑制中發(fā)揮強(qiáng)力作用的分子。特點(diǎn)： 它的抑制作用主要體現(xiàn)在**髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）**上，這些細(xì)胞是TME中免疫抑制的主力軍 。潛力： 高表達(dá)的VISTA與抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4治療的獲得性耐藥有關(guān) 。這意味著，當(dāng)PD-1治療失效時(shí)，VISTA可能就是那個(gè)“替補(bǔ)上場(chǎng)”的抑制劑。同時(shí)阻斷CTLA-4和VISTA，可能比阻斷PD-1和VISTA更有效 。4. BTLA：TNF受體家族的“牽線人”

身份： B和T淋巴細(xì)胞衰減器，一個(gè)抑制性受體。潛力： 在HNSCC中，BTLA表達(dá)持續(xù)升高，并與較差的預(yù)后相關(guān) 。它在免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中扮演著重要角色，是未來(lái)免疫治療的潛在新靶點(diǎn) 。5. TIM-3：中晚期腫瘤的“幫兇”

身份： T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子-3。特點(diǎn)： 相比早期，TIM-3在HNSCC的中晚期發(fā)揮關(guān)鍵作用 。它能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是幫助腫瘤細(xì)胞“變身”為更具侵襲性的狀態(tài)，促進(jìn)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散 。潛力： 研究顯示，在放療和PD-L1抗體治療中加入抗TIM-3抗體，能夠顯著增加T細(xì)胞的活性，延長(zhǎng)生存期 。6. LAG-3：T細(xì)胞的“疲勞制造者”

身份： 淋巴細(xì)胞激活基因-3，是繼PD-1和CTLA-4之后第三個(gè)進(jìn)入腫瘤臨床治療的檢查點(diǎn) 。特點(diǎn)： 它在免疫突觸聚集，通過(guò)與MHC II類分子結(jié)合，直接“競(jìng)爭(zhēng)上崗”，抑制T細(xì)胞的激活和增殖，最終導(dǎo)致T細(xì)胞“筋疲力盡” 。潛力： 臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與PD-1抑制劑聯(lián)合使用（如納武利尤單抗+Relatlimab），LAG-3抑制劑在術(shù)前治療中僅4周就能逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的衰竭狀態(tài) 。7. TIGIT：聯(lián)合阻斷的“先鋒軍”

身份： 帶有ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫球蛋白。特點(diǎn)： TIGIT通常與其他檢查點(diǎn)（如PD-1、TIM-3、LAG-3）共同表達(dá)在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）上，是T細(xì)胞衰竭的強(qiáng)烈信號(hào) 。潛力： 阻斷TIGIT，可以恢復(fù)衰竭T細(xì)胞的功能 ，并有效地抑制HNSCC的生長(zhǎng) 。在某些模型中，它與放療聯(lián)合使用，也能增強(qiáng)抗腫瘤炎癥 。8. GITR：從“剎車”到“油門”的轉(zhuǎn)變

身份： 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的T細(xì)胞特異性受體，屬于TNF受體家族。特點(diǎn)： 與前面7個(gè)分子不同，GITR是一個(gè)共刺激受體，你可以把它理解為免疫系統(tǒng)的“油門” 。潛力： 激活GITR，可以促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。針對(duì)GITR的治療（如GITR激動(dòng)劑）展現(xiàn)出良好的安全性和抗腫瘤活性 。未來(lái)已來(lái)：高科技“組合拳”的精準(zhǔn)打擊

僅僅找到新的“免疫開關(guān)”還不夠，我們還需要更聰明、更高效的“解鎖工具”。科學(xué)家們正在探索將這些新的檢查點(diǎn)抑制劑，與新興的生物技術(shù)手段結(jié)合起來(lái)，形成多維度的“組合拳” ，讓治療更加精準(zhǔn)和有效。

1. 納米材料（Nanomaterials）：微小的“智能快遞”

作用： 納米材料就像超微小的“智能快遞員” ，它們可以被設(shè)計(jì)成精準(zhǔn)地將藥物（比如新的IC抑制劑）投遞到腫瘤微環(huán)境，避免了藥物在體內(nèi)“漫游”產(chǎn)生的副作用，同時(shí)能幫助重塑那個(gè)抑制免疫的“沼澤” 。前景： 這意味著未來(lái)的免疫治療將更加集中火力，副作用更小，療效更高。2. 溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）：自帶“免疫警報(bào)”的病毒

作用： 溶瘤病毒是一類經(jīng)過(guò)改造的病毒，它們能選擇性地感染并殺死癌細(xì)胞，同時(shí)在殺死癌細(xì)胞的過(guò)程中，釋放出大量的腫瘤抗原，相當(dāng)于給免疫系統(tǒng)敲響了“警鐘” 。前景： 溶瘤病毒與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)用，既能直接殺傷腫瘤，又能將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，激活全身的抗腫瘤免疫 。3. 腫瘤疫苗（Tumour Vaccines）：定制化的“免疫教科書”

作用： 傳統(tǒng)的疫苗是預(yù)防疾病，腫瘤疫苗則是治療性的。它能利用患者自身的腫瘤抗原，為免疫系統(tǒng)量身定制一本“教科書”，教會(huì)T細(xì)胞大軍精準(zhǔn)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞 。前景： 尤其是在與ICIs聯(lián)用時(shí)，ICIs負(fù)責(zé)解除“剎車”，而腫瘤疫苗負(fù)責(zé)指明“敵人”，這種“一放一收”的配合，有望帶來(lái)更持久、更強(qiáng)大的抗癌免疫記憶 。個(gè)性化治療的未來(lái)

李大爺?shù)墓适率乾F(xiàn)實(shí)的縮影，也預(yù)示著醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向：我們不能滿足于單一的PD-1/CTLA-4療法。頭頸癌的治療需要“深挖洞、廣積糧”，通過(guò)同時(shí)或序列性地靶向PD-L2、B7-H3、VISTA等八大“免疫新開關(guān)”，我們能更全面地解除腫瘤設(shè)置的免疫抑制 。

將這些“新開關(guān)”的抑制劑，與納米材料的精準(zhǔn)投遞、溶瘤病毒的喚醒，以及腫瘤疫苗的定制化教育相結(jié)合 ，未來(lái)HNSCC的治療將不再是“一刀切”的模式，而是真正走向個(gè)性化治療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。

當(dāng)然，目前這些研究大多還處于臨床前或早期臨床階段，我們?nèi)狈ψ銐虻幕颊邔用娴呐R床終點(diǎn)數(shù)據(jù)（如總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期等）。但科學(xué)家們正在夜以繼日地努力，力求將實(shí)驗(yàn)室的突破，盡快轉(zhuǎn)化為全球HNSCC患者可獲得的臨床受益 。

這條道路充滿挑戰(zhàn)，但八大“免疫新兵”和高科技組合拳的出現(xiàn)，無(wú)疑為無(wú)數(shù)像李大爺一樣的患者，點(diǎn)亮了新的生命希望。我們有理由相信，在不久的將來(lái)，醫(yī)生們會(huì)擁有更有效、副作用更小的工具，去打贏這場(chǎng)與癌癥的持久戰(zhàn) 。

參考資料：Tang J, Li H, He Y, Yang Z, Yang X, Wei J. Next-generation immunotherapies for head and neck squamous cell carcinoma: targeting novel immune checkpoints. Ann Med. 2025 Dec;57(1):2561223. doi: 10.1080/07853890.2025.2561223. Epub 2025 Sep 24. PMID: 40994140; PMCID: PMC12466187.