Nat Cell Biol?|?蛋白穩(wěn)態(tài)失衡驅(qū)動(dòng)老年腸道再生遲緩：多胺代謝通路的代償作用

撰文 | 阿童木

衰老伴隨多層級(jí)穩(wěn)態(tài)調(diào)控能力下降，導(dǎo)致器官功能減弱、組織修復(fù)受阻及多種疾病風(fēng)險(xiǎn)上升【1】。關(guān)于腸道干細(xì)胞在衰老過(guò)程中發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)在改變、微環(huán)境通訊異常以及系統(tǒng)性炎癥影響已有大量研究。然而，衰老如何重塑組織損傷后的再生機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)性解析，尤其是哪些可度量的分子事件決定了老年組織再生能力下降，以及是否存在既能增強(qiáng)修復(fù)又不增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)方式等。因此，小腸依賴腸道干細(xì)胞維持快速更新，為解析這些問(wèn)題提供了適合的模型。

蛋白穩(wěn)態(tài)（proteostasis）的維持是細(xì)胞功能保持穩(wěn)定的基礎(chǔ)，其受損是衰老的典型特征。蛋白翻譯、折疊和降解能力下降，將直接影響細(xì)胞應(yīng)對(duì)應(yīng)激和組織在損傷后的修復(fù)能力【2】。與低增殖組織相比，小腸上皮在穩(wěn)態(tài)下較少累積蛋白聚集，但在修復(fù)等高需求階段可能暴露出衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)障礙，從而影響增殖和組織重建。

多胺（polyamines）作為反映營(yíng)養(yǎng)與代謝狀態(tài)的敏感指標(biāo)，是蛋白穩(wěn)態(tài)調(diào)控的重要節(jié)點(diǎn)【3】。亞精胺依賴的EIF5A亞精胺化影響翻譯延伸、自噬和線粒體功能，是多胺介導(dǎo)生理調(diào)控的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。多胺水平隨年齡下降，補(bǔ)充多胺在不同模型中可改善干細(xì)胞功能，提示其為潛在干預(yù)靶點(diǎn)。近期研究顯示，禁食（DR）后重新進(jìn)食（RF）可快速上調(diào)多胺代謝并增強(qiáng)腸道修復(fù)【4】，但這些機(jī)制能否解釋老年個(gè)體再生遲緩仍未明確，多胺是否在衰老的腸上皮中承擔(dān)必要的補(bǔ)償作用也缺乏直接證據(jù)。

近日，萊布尼茲衰老研究所—弗里茨·李普曼研究所Alessandro Ori實(shí)驗(yàn)室和Francesco Neri實(shí)驗(yàn)室等合作在

Nature Cell Biology

Polyamines sustain epithelial regeneration in aged intestines by modulating protein homeostasis

通過(guò)5-FU單次注射建立小腸損傷模型，作者發(fā)現(xiàn)年輕小鼠腸道損傷后早期出現(xiàn)體重下降、隱窩結(jié)構(gòu)受損、增殖抑制和蛋白質(zhì)合成下降，并于第5–7天恢復(fù)。DIA質(zhì)譜分析顯示約40%的蛋白豐度在損傷過(guò)程中發(fā)生變化，并形成與轉(zhuǎn)錄翻譯調(diào)控、脂質(zhì)代謝、免疫反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)重塑等功能相關(guān)的四類動(dòng)態(tài)模式。其中翻譯相關(guān)蛋白在早期下調(diào)最為顯著，與隱窩蛋白質(zhì)合成速率降低、類器官形成能力減弱一致，隨后在第5天恢復(fù)至穩(wěn)態(tài)水平。作者借此系統(tǒng)描繪了小腸修復(fù)階段蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)在時(shí)間維度上的變化。

相比之下，老年小鼠腸道損傷后體重下降更明顯，隱窩增殖、分化細(xì)胞比例及絨毛結(jié)構(gòu)恢復(fù)均顯著延后。蛋白質(zhì)組學(xué)分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)老年腸道存在損傷誘發(fā)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)應(yīng)激：損傷早期翻譯起始因子、蛋白酶體組分、伴侶蛋白及自噬相關(guān)蛋白下降，后期呈上升趨勢(shì)；中期K48泛素化蛋白明顯累積，提示蛋白降解效率下降；p62蛋白水平異常上升，而其mRNA未隨之改變。這些變化提示老年組織在修復(fù)期需要處理更高水平的錯(cuò)誤折疊蛋白和降解壓力。盡管核糖體蛋白和整體蛋白合成速率在兩組間接近，但在年輕小鼠中于恢復(fù)期短暫抑制翻譯延伸即可重現(xiàn)類似老年小鼠的增殖抑制和修復(fù)延遲，并且這一效應(yīng)僅在損傷背景下出現(xiàn)，進(jìn)一步支持損傷誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)壓力是再生遲緩的核心原因。

類器官實(shí)驗(yàn)從細(xì)胞內(nèi)在層面驗(yàn)證了這一過(guò)程。老年類器官對(duì)5-FU更加敏感，即使低劑量也會(huì)顯著減少出芽結(jié)構(gòu)并延遲形態(tài)恢復(fù)。洗脫后其蛋白質(zhì)合成降低，第3天凋亡略有增加，并伴隨基礎(chǔ)水平更高的p62與K48泛素化蛋白積累，重現(xiàn)體內(nèi)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)表型。這些發(fā)現(xiàn)表明老年腸道再生遲緩和伴隨的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)應(yīng)激主要源于上皮細(xì)胞內(nèi)在缺陷，而非完全依賴微環(huán)境變化。

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，多胺代謝通路在老年腸道隱窩中于損傷后顯著激活，包括多胺合成與氧化相關(guān)酶上調(diào)、多胺水平升高及EIF5A亞精胺化增強(qiáng)，而年輕小鼠中未觀察到相同趨勢(shì)。富含多脯氨酸序列的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（如膠原和纖維連接蛋白）在老年小鼠中亦呈現(xiàn)與多胺動(dòng)態(tài)一致的上調(diào)，提示多胺–EIF5A軸可能維持再生過(guò)程中對(duì)特定結(jié)構(gòu)蛋白的翻譯需求。在無(wú)外源多胺培養(yǎng)條件下，老年類器官的基礎(chǔ)EIF5A亞精胺化較低，但在傳代誘導(dǎo)再生后迅速上升，而年輕類器官無(wú)明顯變化，進(jìn)一步支持多胺途徑的年齡特異性激活是老年腸上皮內(nèi)在的代償機(jī)制，用于維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)關(guān)鍵細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，從而部分對(duì)抗再生延遲。

多胺的功能重要性通過(guò)遺傳和藥理學(xué)手段得到驗(yàn)證。在老年小鼠中抑制ODC1會(huì)加重修復(fù)延遲，使體重難以恢復(fù)并明顯抑制隱窩增殖。年輕小鼠中腸上皮特異敲除Odc1也導(dǎo)致再生遲緩、絨毛細(xì)胞密度下降，并放大5-FU誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)組變化，包括蛋白酶體組分和TRiC伴侶復(fù)合物的進(jìn)一步上調(diào)。這些結(jié)果一致表明，多胺代謝對(duì)于損傷后小腸維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)與順利完成再生是必需的。

此外，增強(qiáng)多胺水平可改善修復(fù)效率。30天飲食限制后連續(xù)2天重新進(jìn)食可迅速提升老年隱窩的多胺及EIF5A亞精胺化水平，并在損傷后第2天提前提升蛋白質(zhì)合成和增殖，顯著減輕體重丟失。在年輕小鼠中，DR或DR+RF均能改善修復(fù)，而在老年小鼠中僅DR+RF具有顯著效果，提示老年再生過(guò)程更依賴多胺水平上升。損傷前口服補(bǔ)充亞精胺和精胺可使隱窩多胺水平顯著升高，并在損傷后有效加速體重與增殖指標(biāo)的恢復(fù)，且顯著減弱蛋白質(zhì)組重塑幅度，即使在穩(wěn)態(tài)下也可輕度提升隱窩增殖。

綜上所述，本研究系統(tǒng)揭示了衰老小腸在損傷修復(fù)階段 出現(xiàn)顯著的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)壓力，并明確多胺–EIF5A軸在這一背景下承擔(dān)關(guān)鍵的代償作用。老年組織更依賴多胺維持特定蛋白的翻譯、處理蛋白聚集壓力并完成結(jié)構(gòu)恢復(fù)，抑制多胺會(huì)放大再生缺陷，而提升多胺水平則可顯著改善修復(fù)能力。研究為理解衰老組織的再生邏輯提供了重要框架，并提示通過(guò)代謝性干預(yù)增強(qiáng)老年腸道修復(fù)具有可行性。未來(lái)需要在長(zhǎng)期模型中進(jìn)一步評(píng)估其安全性，以在促進(jìn)組織再生與避免異常增殖之間取得適當(dāng)平衡。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01804-9

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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4. Imada, S. et al. Short-term post-fast refeeding enhances intestinal stemness via polyamines.Nature633, 895–904 (2024).

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