上海交通大學劉家旺/鄭慶舒團隊Angew：雙功能光活性手性配體促進的可見光和鎳協同催化的不對稱C?O偶聯

近日，上海交通大學變革性分子前沿科學中心劉家旺/鄭慶舒團隊在雙功能光活性手性配體的設計上取得新突破。通過將咔唑基團引入到吡啶噁唑啉配體中，模塊化地合成了一系列新型雙功能光活性手性配體，并利用其實現了可見光驅動鎳催化聯雜芳基三氟甲磺酸酯與羧酸的不對稱C–O偶聯反應。相關成果以“Bifunctional Photoactive Chiral Ligands Enable Visible-Light-Induced Nickel-Catalyzed Enantioselective C?O Coupling”為題發表于《Angew. Chem. Int. Ed.》。

不對稱光氧化還原和過渡金屬協同催化已成為對映選擇性構建化學鍵的強大平臺。該催化模式將過渡金屬催化獨特的成鍵能力與光誘導電子傳遞或能量轉移的廣泛適用性相結合，可以解鎖傳統基態催化無法實現的新型活化模式。通常，這類轉化依賴于光催化和金屬催化循環之間的電子傳遞或能量轉移過程，常常會遇到兩個催化循環之間的兼容性問題。此外，在電子傳遞或能量轉移的過程中也往往發生電子湮滅或能量耗散，導致反應效率不高。為應對這些挑戰，能夠捕獲光能同時促進金屬介導的化學鍵形成與斷裂的雙功能光活性手性催化劑吸引了廣泛關注，這些催化劑不僅能夠簡化催化體系，而且還能實現更高效的分子內電子傳遞或能量轉移過程。盡管已經有一些相關報道，但雙功能光活性手性配體的理性設計仍然充滿了未知挑戰。

目前，雙功能光活性配體的設計多限于非手性體系，而將光吸收單元與優勢手性配體的共軛連接以發展新的手性配體仍很少得到探索。考慮到吡啶噁唑啉是不對稱過渡金屬催化中的優勢手性配體，且給體-受體型咔唑取代的二氰基苯衍生物（如4CzIPN）是多種有機反應中的高效光催化劑，作者設想可以將這兩種基元結合起來開發新型光活性手性配體。在這種"二合一"設計中，咔唑可以改善配體的光吸收能力，而吡啶噁唑啉配位的手性金屬絡合物則作為高效的催化中心介導化學鍵的形成與斷裂過程，并控制反應的立體選擇性。

圖1 研究背景以及本工作的研究設計

另一方面，過渡金屬催化的C–O偶聯反應對于構建復雜分子具有重要的意義。其中，芳基鹵化物與廉價易得羧酸的C–O偶聯反應尤其具有挑戰性，因為決定速率的還原消除步驟通常由于羧酸鹽的低堿性和弱親核性而較難發生。在此背景下，光催化可以通過生成激發態金屬中間體來促進還原消除步驟，從而為這類交叉偶聯反應提供了一種高效的策略。自從2017年MacMillan課題組在概念上首次實現了這一過程之后，盡管很多高效的催化體系被開發出來，但該反應的不對稱版本仍鮮有報道。

為實現上述目標，劉家旺團隊基于前期在軸手性化合物合成及光催化方面的經驗（Nat. Commun.2024, 15, 7248; Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, e202413949; ACS Catal.2025, 15, 6165; Nat. Commun.2025, 16, 9559; Angew. Chem. Int. Ed.2025, 65, e202517629; J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 23946），利用前面發展的新型光活性手性配體CzPyox，在無需外加光催化劑的條件下，通過動力學拆分過程實現了可見光驅動鎳催化對映選擇性雜聯芳基三氟甲磺酸酯與羧酸的C–O偶聯反應。對照實驗表明將光吸收咔唑片段引入吡啶噁唑啉配體顯著增強了反應效率，以優異的S值提供了多種阻轉異構的雜聯芳基酯，并回收了對映體富集的聯雜芳基三氟甲磺酸酯原料。機理研究表明反應經歷了動力學拆分過程和Ni(0)/Ni(II)/Ni(0)催化循環，配體中的咔唑基團促進了光誘導的還原消除。

首先，基于雙功能光活性手性配體設計的概念，作者通過兩步反應模塊化地合成一系列手性CzPyox配體。隨后，這些新型CzPyox配體被應用于鎳催化的對映選擇性C–O偶聯反應中，以消旋聯雜芳基三氟甲磺酸酯化合物1a、苯甲酸2a作為模板底物，以Ni(OTf)2作為催化劑，CzPyox (L3) 為手性配體，N-叔丁基異丙胺為堿，2-甲基四氫呋喃為反應溶劑，于室溫下455 nm藍光照射24小時，即可以46%產率和97% ee得到C–O交叉偶聯產物(S)-3aa，而未反應的(R)-1a以50%產率和95% ee回收。作為對照，用Pyox (L1)替換CzPyox (L3)并外加光敏劑4CzIPN提供了48%收率的3aa，但ee降至83%，并形成了大量的氫化副產物，使(R)-1a的回收率降至23%。這些結果凸顯了光活性手性配體的優勢，并驗證了配體設計理念的可行性。

圖2 羧酸底物范圍考察

在確立最優條件后，作者對底物適用范圍進行了系統考察。各種芳基羧酸和伯、仲、叔烷基羧酸底物拓展如圖2所示，芳環上帶有不同位置和電性的取代基底物均能順利反應，且保持優異的反應效果。聯雜芳環底物拓展如圖3所示，除異喹啉骨架外，該反應體系還可高效兼容酞嗪、吡啶和喹唑啉等雜環結構，S值最高大于500。

圖3 聯雜芳環底物范圍的考察

圖4 合成應用和動力學拆分過程的實驗研究

為了證明該方案的實用性，作者進行了化合物(S)-3aa和(R)-1a的克級規模合成，產率和選擇性得以保持。光學純(R)-1a可以很容易地被氧化為(R)-N-氧化物，之后可通過C–P偶聯和還原反應，為手性(R)-QUINAP的合成提供了一種實用方法。為深入理解該動力學拆分反應，作者以rac-5、6和7為底物進行對照實驗（圖4c），但未檢測到相應的C–O偶聯產物且原料基本回收，這證明氮原子在動力學拆分過程中起著關鍵的配位作用，與先前的報道一致。手性識別實驗的結果顯示匹配的配體(R)-L3給出了85%產率的對映體純產物(R)-3aa，而不匹配的配體(S)-L3幾乎沒有生成產物3aa（圖4d）。這些結果表明，該C–O偶聯反應經歷了一個高效的動力學拆分過程，這一結論同樣也在動力學監測中得到證實（圖4e）。

圖5 機理研究

為了進一步研究機理，作者進行了一系列對照實驗和機理研究：自由基抑制實驗結果排除了自由基物種參與該反應的可能性；"開關燈"實驗表明該轉化僅在連續光照下進行。為了確定光激發步驟，作者進行了進一步研究。首先，紫外-可見光譜顯示，與配體L1相比，新開發的手性配體L3在325 nm和335 nm處顯示出兩個額外的強吸收帶，這可能歸因于將Cz片段引入吡啶噁唑啉配體引起的配體內電荷轉移。與鎳配位后，在380 nm附近出現了一個新的寬吸收帶，這可能歸因于鎳和配體之間的金屬-配體電荷轉移。此外，觀察到吸收延伸到455 nm，使得在藍光照射下進行所需的可見光誘導催化轉化成為可能。循環伏安法表明，連接Cz片段顯著降低了還原電位。

為探究反應是遵循光化學引發的Ni(0/II)循環還是Ni(I/III)循環，作者開展了多個控制實驗。在沒有藍光照射的情況下，Ni(OTf)2只會生成痕量產物3aa，主要回收底物1a。在黑暗中向反應中加入Ni(COD)2和Ni(OTf)2的混合物（原位生成Ni(I)物種）也觀察到類似的結果。這些結果表明，無論反應是由Ni(0)還是Ni(I)物種引發，光照對于保持催化循環都是必不可少的。向含有Ni(II)的反應溶液中加入鋅粉作為金屬還原劑，得到了3aa和氫化副產物，這凸顯了本研究的可見光誘導催化策略相較于傳統金屬還原劑介導的還原偶聯方法的優勢。進一步開展的反應動力學研究揭示了反應起始于Ni(0)或Ni(I)物種的差異（圖5e）。有趣的是，采用Ni(II)預催化劑（NiCl?·glyme）時存在誘導期，初始10分鐘內無產物生成。與之形成鮮明對比的是，使用Ni(0)預催化劑[Ni(COD)?]的反應無誘導期，且反應動力學顯著快于Ni(II)體系。而通過Ni(0)與Ni(II)的歧化反應產生的Ni(I)體系則表現出中等反應動力學。這些結果表明該反應更可能由Ni(0)物種而非Ni(I)物種引發。為進一步明確Ni(I)物種是否參與反應循環，進行了電子順磁共振測試（圖5f）。Ni(COD)?與Ni(OTf)?按1:1混合的體系顯示出明顯的Ni(I)物種EPR信號，而在相同反應條件下含有Ni(OTf)?的反應體系經30分鐘光照后未檢測到EPR信號，初步排除了潛在的Ni(I/III)催化途徑。對反應組分進行的循環伏安實驗顯示：Ni(II)/L3配合物在DMF中相對于飽和甘汞電極于-1.00 V和-1.69 V處出現兩個陰極峰（圖5g），可分別歸屬為Ni(II)/Ni(I)與Ni(I)/Ni(0)的還原電位。對比實驗表明底物1a的還原電位為-1.82 V，說明Ni(II)催化劑應優先于芳基三氟甲磺酸酯1a被還原。當向鎳配合物溶液中加入1a后（圖5h），Ni(I)/Ni(0)還原峰顯著增強，同時氧化峰（-1.59 V）逐漸消失，揭示了1a與Ni(0)物種易于發生相互作用。基于上述實驗結果以及前人報道，作者提出合理的催化反應循環路徑（圖5i）。由于此前研究表明1a的對映異構體構型穩定且在反應過程中不會相互轉化，因此原位生成的手性Ni(0)/L3物種I首先與(S)-1a發生對映選擇性氧化加成，生成ArNi(II)L3配合物(S)-II，該中間體可能部分轉化為不利構型(R)-II從而產生微量副產物(R)-3。由于高效動力學拆分過程的存在，該氧化加成步驟成為對映選擇性決定步驟，僅(S)-1a能進入催化循環。隨后配合物(S)-II經配體交換轉化為中間體III，其在可見光激發下形成激發態IV。激發態IV通過光誘導還原消除反應生成目標C–O交叉偶聯產物，并再生催化劑I。

總之，作者開發了一系列雙功能光活性手性配體，通過動力學拆分過程實現了可見光誘導的對映選擇性鎳催化雜聯芳基三氟甲磺酸酯與羧酸的C–O交叉偶聯。這種"二合一"設計的配體表現出比單獨的手性配體和光敏劑組合更優越的催化性能，突顯了雙功能光活性手性配體的優勢。機理研究支持了一個Ni(0)/Ni(II)/Ni(0)催化循環，其中配體中的Cz基團促進了光誘導的還原消除。這項工作不僅建立了光活性手性配體的設計理念并展示了其在過渡金屬催化不對稱光化學轉化中的優勢，還為探索未知的反應途徑和機制開辟了新的機會。

上述工作得到國家自然科學基金、化學生物協同物質創制全國重點實驗室自主課題、中央高校基本科研業務費和上海交通大學2030計劃的資助。上海交大學變革性分子前沿科學中心劉家旺副教授和鄭慶舒助理研究員為本文共同通訊作者，上海交通大學變革性分子前沿科學中心2025級博士生薛俊杰為論文第一作者，上海交通大學為第一工作單位。

導師介紹

劉家旺，上海交通大學變革性分子前沿科學中心長聘教軌副教授，博士生導師，曾入選上海市海外高層次人才計劃（2021）和啟明星計劃（2021）。2011年本科畢業于鄭州大學化學學院，2016年博士畢業于中國科學院上海有機化學研究所。2017-2020年在德國萊布尼茨催化研究所從事博士后研究。2021年入職上海交通大學。研究方向聚焦新型配體的設計合成及其在低碳資源小分子催化轉化中的應用，包括不對稱催化與聚合。迄今已在Science, JACS, Angew. Chem., Nat. Commun.等國際頂級期刊發表研究論文30篇，作為負責人主持科技部重點研發計劃課題、國家自然科學基金青年和面上項目、上海市以及企業委托項目，擔任《Green Carbon》和《有機化學》期刊青年編委。課題組尚有2026年秋季入學“申請-考核”制博士生名額，歡迎具有有機合成化學、高分子合成化學、金屬有機化學等相關背景的同學加入我們團隊。請有意者發送簡歷和研究小結至liujw2020@sjtu.edu.cn。同時，課題組長期招聘有機合成化學、金屬有機化學以及高分子合成化學等相關領域的博士后，待遇從優，歡迎感興趣的同學隨時郵件聯系，招聘信息詳見：https://fsctm.sjtu.edu.cn/info/1027/1451.htm

來源：上海交大變革性分子前沿科學中心