說起醫藥創新的難點,人們最先想起的往往是配方和工藝,也可能是稀有原料。
估計誰也猜不到,現在卡住新藥脖子的,竟然是猴子。
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最近幾個月,醫藥行業出現了“重金求猴”的局面,一只猴子竟然要價12萬元,各大藥企、研究所還瘋狂搶購,要是手慢點,有錢都未必買得到猴。就連社交媒體上,也能看到無奈的醫藥人發帖求猴,希望萬能的網友能給點渠道。
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01 天價實驗猴
猴這么貴,藥企還要硬著頭皮買,原因很簡單,猴子是用來做實驗的。什么新療法、新藥物,得先在它們身上進行驗證,猴哥被治愈了,感覺良好,藥物才有機會獲批上市,沒有猴,就不可能拿到批文。
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實驗動物有很多,什么小鼠、兔子、比格犬,但猴子是其中最為重要的,也是無法替代的。
因為猴子的基因組,跟人類的相似度高達93%以上,無論身體的總體結構,還是器官,以及生殖和免疫系統,都與人類非常非常相似。而且從微觀層面來講,人類疾病的靶點蛋白,在猴子體內有幾乎相同的對應物,是最佳的模擬者。更重要的是,猴子有一定程度的智能,很多新藥,都是要驗證對腦神經的治療效果,或者是損傷,如果你用兔子老鼠,它們本來就是頭腦非常簡單的動物,藥物讓它們聰明一點還是笨一點,很難直觀體現出來。
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所以,目前全球各國的醫藥企業和科研機構,都廣泛使用實驗猴,過了猴子這關,才可以進入人體臨床試驗階段。
過去,實驗猴的價格相對便宜,基本上就是跟著通脹走,在2019年疫情之前,醫療行業所用的實驗猴價格大致為8000元左右,1只猴=1臺iPhone,但疫情爆發后,實驗猴價格在短短兩三年時間之內,就漲了30多倍,最高時達到驚人的每只23萬元,直接1只猴=1臺車。
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國外的情況更加恐怖,在美國,猴價竟然漲到了疫情前的15倍,平均每只實驗猴價格約為6萬美元,以當時的匯率來算,已經超過40萬人民幣了。發瘋的“竄天猴”,不僅讓藥物開發成本暴增,也嚴重耽誤了研究進度。
而這次猴價暴漲,背后的原因就是,全球科研力量機構,都緊急投入了開發新冠疫苗的工作,動物實驗數量暴增,需要用到的猴子也大幅增多,而養猴場中沒有那么多存貨,再加上各國為了切斷疫情獸傳人的渠道,紛紛暫停了活體動物進出口,實驗猴無法跨國運輸,自然就出現了供不應求狀況。
今年,“猴荒”似乎又重演了,價格2個月內上漲30%,前陣子買還是9.3萬元一只,現在已經要12萬了。按照業內人士的說法,國內的缺口大約在1萬只左右。
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好消息是,這次漲價倒不是因為疫情原因。
十來年前,我國的藥企較少涉足創新藥,主要是搞仿制,沒有太多的試錯需求,但近幾年我國藥企研發井噴了,對實驗猴的需求大幅增加。以I類新藥為例,也就是在國內外都未獲批上市的創新藥,2019到2022年,國家有關部門受理的I類新藥,從528款飆升到了1318款,2024年,更是達到了1992款。
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摩熵咨詢
從治療罕見病的孤兒藥,到針對癌癥的特效藥,再到減肥藥,中國創新企業都有突破,按照工信部的說法,截至今年1月,我國創新藥市場已經突破了1000億元大關,駛上了快車道。
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要做實驗的藥多了,猴子的需求也就多了。
I類新藥的動物實驗,大概需要70只實驗猴,毒理實驗和藥物代謝實驗各消耗一部分,部分大的項目,甚至需要100只以上,無論最后的結果是成功還是失敗,實驗猴都會被視為“已污染的樣本”,必須安樂死,無法重復利用,也不能冒著傳播病原體的風險賣給動物園,屬于一次性猴。
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2014年時,購買實驗猴一只差不多7000元,那么實驗只用花49萬元多,如今猴價在12萬元上下,同樣的實驗流程,就需要840萬元才能完成,對于藥企來說,毫無疑問是個沉重的負擔,就更不要說那些靠固定經費做研究的非營利機構了,估計正在集體發愁中。
02 此猴非彼猴
可能在普通人的概念里,缺猴根本不是問題,去峨眉山抓呀,去動物園買啊,這有什么難的?
景區的猴子都泛濫了,到處打劫游客,抓去實驗室解決猴荒,豈不是一舉兩得。
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關鍵在于,此猴非彼猴。
首先是品種問題,醫藥實驗常用的是兩種猴,恒河猴和食蟹猴,這兩種猴子與人類親緣關系更近,實驗產生的偏差小,而且這兩種猴子繁殖能力比較好,適合人工飼養,擴大種群。其中又以食蟹猴最受青睞,新藥沒有進入量產階段,每一克實驗品都貴到爆,食蟹猴身材比較小巧,只有恒河猴的1/2,而給藥是按體重給的,用它會比較省錢。
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過去幾十年,科研機構和醫藥公司,都是采用這兩種猴當實驗體,他們留下的研究成果以及數據,自然也以這恒河猴和食蟹猴為基礎,如果你貿然換成其它品種,所產生的實驗結果,就沒法跟前人的研究做對比了,畢竟參考系都不同,所以,這里面也有使用慣性的成分在。
另外就是個控制變量的問題,從野外捕捉的猴子,身上帶有各種寄生蟲和病菌以及對應的抗體,對于實驗來說,這種樣本不夠干凈,實驗結果容易受到干擾。
所以,實驗猴全部都是人工飼養的。流程大概是,先從野外抓猴,在基地內的可控環境中,繁衍兩到三代以上,其子孫才能當做實驗猴,而且小猴要從出生開始,就得持續做體檢,記錄它們的健康情況,篩出病菌感染情況,大約會有20%不合格的小猴被淘汰掉。
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最高等級的SPF實驗猴,即“無特定病原體”級別,需要猴子從一出生起,就7x24小時待在隔離環境中,呼吸的空氣,吃的食物,都是仔細過濾的,一輩子都沒有接觸過外界,其中的成本可想而知。
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對于中國的實驗猴生產企業來說,還多了一個步驟。食蟹猴并非我國本土物種,它們主要分布在越南、印尼等東南亞國家,因此,中國企業需要到國外進口種猴,然后在境內繁育種群,并且每隔一段時間,就要重新引進種猴來改善種群的血統多樣性。
目前,全國由40多家企業生產實驗猴,總存欄量24萬只,但年產量僅3萬出頭,存在有1萬左右的缺口。
03 藥業的“猴周期”
為什么存欄量和產量差距這么大呢?其實也沒啥復雜的原因,就是猴子繁育成長需要時間的太長了。
一只食蟹猴,從出生到獲得生育能力,大概需要需要3到4年,就算性成熟之后馬上配種成功,懷孕也得5個半月,等猴寶寶生出來之后,還要長時間跟著媽媽喝奶,就跟膠布一樣粘在母猴身上,至少要成長到3歲,才能出欄用于動物實驗。所以,實驗猴的生產周期,是6到7年。
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可能大家不知道這是個什么概念,養豬養雞你見過吧?養殖戶最害怕的就是,在自己辛苦喂養的這段時間里,市場發生劇變,肉價突然暴跌了,又或者是發生了什么傳染病,牲畜全都病死了,這會把底褲都賠掉。而豬的平均出欄時間,僅僅只有180到200天,養殖戶要都面臨極大的不確定性,生產實驗猴的企業只會更慘。
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他們是真正的高ping戰士,6到7年的養猴周期里,啥事情都有可能發生,沒有人能準確預測未來趨勢,不管是增產還是減產,其實都是動作慢擺拍的豪賭,過去二十年里,實驗猴養殖者已經賭輸N次了。
21世紀初,中國醫藥行業還處于蹣跚學步階段,新藥研發很少,實驗猴供大于求,養殖企業就拿猴子出口創匯,往美國等發達國家賣,一度占據了全球60%的市場。結果,2008年金融危機沖擊了全球,美國和歐洲都沒錢了,很多新藥研發直接暫停,猴子根本無處可賣,打骨折也不找到銷路,讓這些企業虧了波大的。
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經過一段時間的低迷之后,有的企業倒閉,有的企業減小規模,實驗猴的產量就下去了。結果又過了幾年,新冠疫情來了,全球藥企為了疫苗和特效藥瘋搶猴子,這時候存欄卻處于低位,結果自然是“竄天猴”。
當時,養猴企業也不知道,疫情會持續多久,反正猴價這么貴,先增產再說吧,有錢不賺是傻子。當時甚至出現了一個離譜的現象,很多藥企直接重金收購猴場,想控制全行業的實驗能力,還有養猴企業趁著手里猴多,高調沖刺IPO。
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中國經濟網
結果呢?等疫苗搞完了,實驗猴需求又減少了,再加上我國禁止野生動物進出口,不能往外頭賣,過了一陣子猴價就開始從高位回落,有的藥企因為高位囤猴,導致生物資產價值變動,凈損失1.77億元。
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經過社會的毒打之后,很多養猴企業又萌生了退意,如果這時候棄坑,那么恭喜你!又卡延遲了,完美錯過了中國創新藥大爆發帶來的需求增長。
這就是實驗猴,一種不停坐過山車的神奇生物。
04 戰略猴資源
面對猴價的忽上忽下,學界也想過找替代方案,準確來說,在上世紀末動物福利思潮崛起之后,就有人開始找備胎了,畢竟,用活猴做實驗,確實很難稱得上“人道”,各大企業屢屢被動保組織批評,壓力山大。
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很有意思的是,支持和反對動物實驗的人,用的是同樣的論據。
通過動物試驗的藥物中,有95%都在人體臨床試驗中失敗了,以艾滋病疫苗為例,前前后后有85款,在動物實驗中表現良好,在人體中無效或者產生了嚴重不良反應。反對者認為,動物實驗其實沒有想象中靠譜,無法可靠地預測人體試驗結果,所以不做也罷;支持者認為,這恰恰證明了動物實驗極其必要,就是因為猴哥擋刀,才只有85款瑕疵新品坑了臨床志愿者,假如不做,可能就是幾千款。
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以前這種嘴仗,也就吵吵而已,因為壓根沒有替代方案存在,是隨著科技發展,出現了幾個相對可行的選項。
目前呼聲比較高的,是人工智能,科學家們把過往的實驗數據輸入AI,讓AI學習大量的藥物知識與原理,再告訴它新藥的成分,從而模擬結果,據說準確率挺高。美國食品藥品管理局,就搞了AnimalGAN(動物生成對抗網絡計劃),預測藥物性肝損傷準確率高達83%。
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還有學者想用類器官來替代,這玩意,就是利用特殊手段,把干細胞在體外培養成的微型、簡化版的組織結構,能一定程度上模仿真實器官,從而以小見大,反映藥物如何影響身體。
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在疫情之前,這兩種手段只能用來進行早期研究找靈感,未被批準用于替代動物實驗,但是隨著疫情中爆發了缺猴危機,美國干脆順水推舟,在2022年9月正式通過了《FDA現代化法案2.0》,刪除了“必須進行動物實驗”的條款,歐盟也更新了法規,從2026年起逐步淘汰化學品安全評估中的動物實驗,轉向新方法。
但是有很多學者對此這兩種替代方法,持保留意見。AI模擬實驗,除了可靠性存疑之外,更大的問題在于標準難以統一,不管是中國用的實驗猴,還是美國買的實驗猴,都是猴,那AI可就說不定了,大家用的模型不一樣,再加上每次生成的結果有隨機性,很可能同一款藥物得到完全不同的結論。
類器官也被質疑有嚴重局限性,畢竟人體是一個復雜系統,只還原單個器官,不能說明什么問題。這就好像,你往燒汽油的車里加了柴油,然后測試出油箱未遭腐蝕,就以為這車能燒柴油。
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可能正是因為這兩點,我們中國投入了大量精力研究類器官等替代方案,卻沒有跟隨歐美,立法逐步取消動物實驗,在人命和猴命之間,優先選擇了前者。
反正對于中國藥企來說,未來很長一段時間里,研發還是離不開猴子,得想辦法解決猴價過山車問題。
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而且,疫情后我國收緊了對野生動物進出口的管理,只有特批渠道能走,食蟹猴種猴進口受到了很大的影響。很多企業的猴群,因為因為種猴衰老,出現了繁殖能力下降的情況,需要年輕力壯的來接替,而猴群也得持續摻入新的血統,從而避免近親結婚產生的遺傳病。有行業人士分析,別看現在年產3萬只,再過幾年,國內種群衰退,可能實驗猴產量要降到1萬,那缺口就大了。
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他們認為,想要醫藥創新能夠低成本、穩定運作,實驗猴不能全靠哈耶克大手自己調節,我國應該建立自己的實驗猴戰略儲備。像美國,雖然喊著要取消動物實驗,但政府還是花費巨資,運營著了7個國家靈長類研究中心,總共養了2.5萬只猴子,平時為非營利研究提供實驗對象,也在緊急時支援給企業。
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其實中國也完全可以這樣做,由官方出面找海外猴源,避免檢疫風險,然后像建糧倉一樣,囤一部分猴子,用來改善供需關系,讓供應更加穩定。
工欲善其事,必先利其器,我們已經不是以前那個只會做仿制藥的國家了,進入自主創新時代,配套的猴山先得搞起來。
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