Nature子刊：可被小分子藥物精準關閉的CAR-T細胞

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞療法受到 on-target off-tumor 毒性（即靶向了健康組織中少量表達的腫瘤相關抗原）以及由于慢性抗原暴露導致的 T 細胞耗竭的限制。

包含小分子控制的“開啟”開關（on-switch）和“關閉”開關（off-switch）的 CAR 結構能夠增強安全性和治療效果，然而，這類 CAR 結構的設計條件苛刻，需要滿足以下多個要求——最好源自人體自身蛋白，以避免被免疫系統識別為“外來物”而遭到清除，影響 CAR-T 細胞的長期存活；能夠響應特定小分子藥物（這些小分子藥物是非免疫抑制的，不會干擾 CAR-T 細胞自身功能；最好是已獲批上市的成熟藥物，安全性已知；且具有良好的藥代動力學，既不能太快，否則需要頻繁給藥，也不能太慢，否則開關信號太耗時）。

2026 年 2 月 19 日，瑞士洛桑大學的研究人員在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上發表了題為：Drug-controlled CAR T cells through the regulation of cell–cell interactions 的研究論文。

該研究通過理性蛋白質設計和文庫篩選，生成了一種源自人類的穩定的蛋白質 - 蛋白質相互作用（PPI），其可被臨床批準的藥物維奈托克（Venetoclax）有效破壞。在此基礎上開發了藥物調控的關閉開關型蛋白質-蛋白質相互作用（drug-regulated off-switch PPI，簡稱為 DROP）-CAR結構，DROP-CAR-T 細胞可在維奈托克作用下降低與腫瘤細胞的結合，從而在體外和體內實現對 DROP-CAR-T 細胞活性的穩健且精確的控制，具有強大的臨床轉化前景。

CAR-T 細胞療法在相當一部分患有某些 B 細胞惡性腫瘤的患者中實現了持久且完全的緩解，但復發問題仍很棘手。此外，將此類成果推廣至占癌癥大多數的實體瘤中，仍是一項重大挑戰。

實際上，針對實體瘤抗原的 CAR-T 細胞在靶向腫瘤的同時，由于這些抗原在健康組織中也普遍存在（少數例外），其對健康組織的 on-target off-tumor 毒性在一開始就是個安全問題。此外，隨著更多 T 細胞聯合工程策略和聯合療法的實施，以應對腫瘤微環境中的免疫抑制障礙，CAR 療法的毒副作用風險和發生率可能會增加。

目前在臨床上使用的大多是第二代 CAR，由抗原結合部分（scFv）與鉸鏈區、跨膜區以及一個共刺激受體和 CD3ζ 的胞內結構域融合而成。第二代 CAR 的局限性包括：1）長期抗原暴露會使工程改造的 T 細胞耗竭；2）對健康組織的靶向反應可能會導致毒性；3）在高抗原密度或腫瘤負荷情況下過度反應可能會引發諸如細胞因子釋放綜合征等不良事件。

為了提高基于第二代 CAR 的細胞療法的安全性，人們開發了多種方法。例如引入開關，激活開關，就會消除 CAR-T 細；或者使用親和力較弱的 scFv，使第二代 CAR 對健康組織中可能存在的低水平的腫瘤抗原密度無響應，但這也可能因腫瘤細胞上表達水平的不均一性而限制其療效。

通過小分子給藥實現對 T 細胞活性水平進行遠程控制的“開啟”開關和“關閉”開關 CAR 設計，代表了一種平衡功能與安全性的有前景的策略。盡管該領域已取得顯著進展，但基于人類來源的結構域（降低免疫原性）且對臨床獲批的小分子藥物有響應的開關設計，仍十分罕見，且現有的設計也存在局限性。因此，有必要開發由其他臨床獲批的小分子藥物控制的新型開關設計。

在這項最新研究中，研究團隊通過理性蛋白質設計和文庫篩選，生成了一種源自人類的穩定的蛋白質 - 蛋白質相互作用（PPI），其可被臨床批準的藥物維奈托克（Venetoclax）有效破壞。研究團隊將這些成分整合到了藥物調控的關閉開關型蛋白質-蛋白質相互作用（drug-regulated off-switch PPI，簡稱為 DROP）-CAR設計中，其中包括一個通過 PPI 非共價結合受體（R）域的跨膜信號（S）鏈。

DROP-CAR能夠實現劑量依賴性的腫瘤靶向單鏈可變片段（scFv）釋放，從而降低 T 細胞與腫瘤細胞的結合。此外，研究團隊還展示了由不同小分子控制的雙 DROP-CAR的概念驗證，以及能夠實現 STAT3 信號轉導的邏輯門控合成受體的概念驗證。研究團隊進一步展示了DROP-CAR-T 細胞在體外和體內的功能，通過小分子藥物破壞蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）可消除細胞間接觸，從而在體外和體內實現對 DROP-CAR-T 細胞活性的穩健且精確的控制，具有強大的臨床轉化前景。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02152-x