科學家揭開數十年謎題：高海拔地區竟能解鎖血糖調控的隱藏開關

本文是專業學術論文解讀，不做醫療建議。

20 世紀 30 年代，哈佛疲勞實驗室的研究人員發現了一種奇怪的現象：高海拔地區環境下的人和動物血糖會快速降低。但近一個世紀過去，這背后的機制一直是個“未解之謎”。

直到最近，美國格拉德斯通研究所伊莎·H·賈因（Isha H. Jain）研究員團隊在 Cell Metabolism 發表論文 [1]，揭示了這種現象的核心機制。

他們發現，紅細胞會像微型“海綿”那樣吸收血糖。在高海拔低氧條件下，身體會產生更多這樣的“海綿”，它們匯聚成一個規模巨大的“葡萄糖緩沖池”。這樣，紅細胞通過改變代謝方式，不僅提升了細胞向全身組織輸送氧氣的效率，還起到了控制血糖水平的作用。

科學家們還進一步證明，即使在低氧實驗之后，當小鼠恢復到正常的氧氣水平，慢性缺氧帶來的益處仍可以持續數周至數月。

賈因對媒體表示：“紅細胞代表著葡萄糖代謝中一個此前未被充分認識的關鍵環節，這項研究解決了生理學中一個長期存在的難題，有望為理解如何控制血糖開辟全新的思路?！?/p>

（來源：格拉德斯通研究所）

賈因是格拉德斯通研究所研究員，同時她還擔任 Arc 研究所研究員和加州大學舊金山分校教授。長期以來，她聚焦于研究低氧血癥（也稱為缺氧）如何影響健康和新陳代謝。

在 2023 年發表在 Cell Metabolism 的一項研究中，該團隊觀察到，低氧條件下的小鼠血糖水平顯著低于正常水平 [2]。也就是說，這些小鼠進食后可以快速消耗葡萄糖。通常來說血糖較低、葡萄糖耐量更好，糖尿病的患病風險可能相對較低。

一種反常的現象是：研究人員給缺氧的小鼠喂食葡萄糖時，它們在極短時間內就在血液中消失了。那么，這些葡萄糖究竟去哪里了？

如果從傳統機制去分析，有可能會認為是胰島素信號傳導，通過指示肌肉和脂肪細胞從血液中吸收葡萄糖。但令人驚訝的是，PET/CT 掃描顯示，即便對小鼠心臟、大腦、肝臟等主要器官逐一分析，也僅能解釋總增量約 30% 的葡萄糖攝取量，而其余近 70% 的葡萄糖去向仍然無法解釋。

基于此，研究人員推斷一定還有其他機制在發揮作用。他們開始懷疑葡萄糖是被血液中的某個細胞消耗掉了。在另一種成像技術幫助下，研究團隊發現，紅細胞才是之前缺失的“葡萄糖匯”（注：是指任何能夠從血液中吸收并利用大量葡萄糖的物質）。

紅細胞主要由血紅蛋白組成，是體內數量最多的細胞類型，它們甚至沒有細胞核或線粒體。成熟紅細胞沒有線粒體，無法進行有氧氧化，只能依靠葡萄糖糖酵解供能。

在慢性缺氧的情況下，它們的數量會急劇增加，而紅細胞在全身血液中循環流動，傳統 PET/CT 掃描并不將血液視為目標器官，因此無法顯示這部分葡萄糖攝取。

這項研究帶來一種“反常識”的發現：紅細胞的作用不僅是“氧氣搬運工”，更承擔起“血糖清道夫”的責任。為驗證這一想法，研究團隊通過一些傳統方法進行驗證，以探究紅細胞是否真的是解開謎題的關鍵。

（來源：Cell Metabolism）

首先，他們通過反復抽取缺氧小鼠的血液，使其紅細胞計數維持在正常水平，從而阻止了缺氧引起的紅細胞激增。但僅此一項，可使血糖顯著回升、接近正常，并逆轉低血糖癥。

然后，研究人員再“反其道而行之”，將紅細胞輸注到呼吸普通空氣的正常小鼠體內。結果顯示，增加紅細胞數量顯著降低了它們的血糖，成為研究中的關鍵突破口。

（來源：Cell Metabolism）

有趣的是，在早期實驗中，研究人員注意到，缺氧小鼠的紅細胞對葡萄糖的攝取量更高，這背后很可能是葡萄糖轉運蛋白的增加。

隨后，他們利用流式細胞術發現，缺氧小鼠的紅細胞中每個細胞的 GLUT1 葡萄糖轉運蛋白含量均顯著升高。這有些不符合常理，因為成熟的紅細胞并沒有細胞核，這意味著它們不能轉錄基因或合成新的蛋白質。

那么，這些額外的 GLUT1 蛋白又是如何產生的？

紅細胞由骨髓不斷產生，壽命約為幾個月。研究人員決定檢驗在缺氧骨髓中產生的紅細胞是否會在發育過程中被編程，通過這種方式產生更多的 GLUT1，并在成熟進入血液循環后維持較高的 GLUT1 轉運蛋白水平。

他們連續 3 天用生物素標記小鼠體內所有已存在的紅細胞，然后將小鼠轉移到低氧環境中。從那時起，研究人員不再進行額外的生物素標記，也就是說，骨髓中新生成的紅細胞將呈現未被標記的狀態。

4 周后，研究人員將新舊紅細胞分離，并測量了它們的 GLUT1 水平。有趣的是，只有新合成的紅細胞表現出 GLUT1 上調，而老紅細胞則完全沒有變化。這表明，紅細胞成熟并進入血液循環后，會保留其與生俱來的葡萄糖攝取能力，但缺氧會重編程骨髓，使其產生一批新的、對葡萄糖需求更高的紅細胞。

至此，研究人員已了解到葡萄糖如何更快地進入缺氧紅細胞，但還不清楚它在紅細胞內部會發生什么變化。為了尋找問題的答案，他們給小鼠注射了標記的葡萄糖，并追蹤了其在紅細胞內的轉化過程。

他們發現，缺氧紅細胞代謝葡萄糖的速度比正常紅細胞快得多，幾分鐘內就能將其轉化為 2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG），這是調節血紅蛋白釋放氧氣能力的關鍵分子。而這正是人體在高海拔地區所需要的，即缺氧時組織需要更多的氧氣。

（來源：Cell Metabolism）

為了解這一現象的分子機制，該團隊與科羅拉多大學安杰洛·達歷山德羅（Angelo D'Alessandro）教授和馬里蘭大學艾倫·多克特（Allan Doctor）教授合作，這兩位都是紅細胞生物學領域的專家。

他們發現，在正常氧氣條件下，包括 GAPDH 在內的關鍵糖酵解酶會與蛋白質 Band 3 結合，從而被隔離在紅細胞膜上，抑制糖酵解。但當氧氣水平下降時，血紅蛋白會釋放氧氣并改變形狀。脫氧血紅蛋白可以與 Band 3 競爭結合位點，釋放糖酵解酶，使其能夠合成更多的 2,3-DPG。

該機制將葡萄糖的消耗與氧氣的運輸巧妙結合，實現了“一舉兩得”的生理效應。研究人員利用交聯蛋白質組學、STED 顯微鏡和鄰近連接分析，在小鼠和人紅細胞中證實了這一機制。

（來源：格拉德斯通研究所）

為模擬低氧空氣的效果，研究人員用賈因團隊近期研發的藥物 HypoxyStat 進行測試。簡單來理解這種藥物的作用機制：通過讓血紅蛋白與氧氣更緊密地結合，來阻止氧氣到達組織。

結果顯示，該藥物顯著改善高血糖表型（包括 1 型和 2 型糖尿?。?，甚至比現有藥物效果更佳。這種結果為未來開發不依賴傳統胰島素或降糖藥的全新療法，開辟了想象空間。

圖丨相關論文（來源：Cell Metabolism）

“它為我們提供了一種從根本上不同的糖尿病治療思路——在血糖降低時調動紅細胞發揮作用?！辟Z因說道。

當然，紅細胞輸注并不是一種治療糖尿病的理想長期療法。但這項研究的發現指明了一些潛在的研究方向，例如改造紅細胞使其對葡萄糖更具親和力，或通過調控紅細胞周轉率來增加紅細胞數量，使其更年輕、代謝更活躍。

研究團隊還指出，這些發現可能不僅局限于糖尿病，未來也有望應用在運動生理學或創傷后病理性缺氧。盡管這是一個好的開端，但不容忽視的是，仍有許多重要問題需要進一步深入研究。未來他們將繼續探索整個身體如何適應氧氣變化，并利用該機制探索治療相關疾病的可能性。

參考資料：

1.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.019

2.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.007

3.https://gladstone.org/news/red-blood-cells-soak-sugar-high-altitude-protecting-against-diabetes

4.https://arcinstitute.org/news/red-blood-cells-glucose-altitude

運營/排版：何晨龍

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