科學家首次捕獲細胞DNA液滴高清三維圖像

研究人員利用冷凍電子斷層掃描技術以前所未有的精度觀測染色質凝聚體，揭示了DNA在細胞內的壓縮機制。

將六英尺（約1.8米）長的DNA塞進比人類發絲更細的細胞核 —— 這或許是生命最極致的空間壓縮奇跡。而生物學每分每秒都在以工程師夢寐以求的精度實現著這種遺傳物質的壓縮。DNA纏繞蛋白質形成核小體，這些結構如同串珠般連接。這些"珠串"進一步折疊成染色質纖維，最終構筑成細胞核的致密空間結構。

但多年來有個謎團始終未解：染色質如何在高度壓縮的同時保持功能活性？

窺探液滴內部

2019年，德州大學西南醫學中心邁克爾·羅森團隊發現，實驗室中合成的核小體可以融合成無膜液滴狀凝聚體。這種類似油滴在水中的相分離現象，可能模擬了染色質在細胞內的壓縮機制。要真正理解這些液滴的物理結構和特性，科學家需要透視其內部——這意味著必須對凝聚體內的單個染色質纖維和核小體進行成像，而這正是此前所有團隊未能實現的突破。

如今，來自德州大學西南醫學中心、加州大學圣地亞哥分校、劍橋大學及霍華德休斯醫學研究所珍妮莉亞研究園區的聯合團隊，成功捕獲了合成染色質凝聚體內部分子迄今最清晰圖像。借助珍妮莉亞園區的前沿成像技術，團隊首次觀測到染色質纖維和核小體在這些液滴結構中的排布方式，并將相同技術應用于天然細胞染色質研究。

冷凍-減薄-成像三部曲

團隊采用冷凍電子斷層掃描技術，該技術能在近天然狀態下生成生物分子的三維重構圖像。研究首先將樣本速凍至零下180攝氏度，固定所有分子位置；隨后運用冷凍聚焦離子束研磨技術，將樣本切割成100納米厚度的超薄切片；最后通過冷凍電鏡從多角度捕獲每一切片的數十幅投影圖像，經計算處理拼接成凝聚體及其分子排布的三維高清圖譜。

結合計算機模擬與光學顯微鏡數據，團隊繪制出染色質纖維相互作用形成液滴網絡的動態圖景。研究發現，連接核小體的"接頭DNA"長度對纖維在凝聚體內的組織方式起關鍵作用。這些結構特征解釋了為何某些染色質類型更容易發生相分離，以及不同凝聚體為何呈現差異化的材料特性。

團隊同時證實，合成凝聚體高度模擬了細胞內DNA的真實壓縮狀態。"這項研究首次將單個分子結構與凝聚體的宏觀特性關聯起來，"羅森表示，"我們確信這只是冰山一角。"論文第一作者周懷斌補充說："理解凝聚體行為有助于揭示異常凝聚如何導致疾病。通過這項研究，我們將更深入理解病理性的異常凝聚過程。"

該成果為研究基因調控、應激反應和細胞組織中的其他生物分子凝聚體提供了全新框架，將幫助科學界揭示這些無膜液滴如何維持細胞功能，以及功能失常時引發的后果。

相關研究發表于《科學進展》期刊。

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