【OL】一鍋法實現芳基溴與脂肪醇的C(sp2)?C(sp3)偶聯!

A Simplified, One-Pot, Procedure for the Deoxygenative Alkylation of Aryl Bromides;

Shane Plunkett,* Justin B. Diccianni,* James Mulhearn, and Soo Choi;

Org. Lett.

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c03643

醇是Csp3多樣性的重要來源，在藥物發現中具有廣泛應用。脫氧芳基化反應能夠快速將醇的Csp3多樣性引入目標分子，從而加速藥物開發。現有方法具有諸多挑戰：直接偶聯醇因C?O鍵強度高而困難，通常需要活化步驟。主要兩種主要有兩種活化策略：一是通過羥基離去（如原位鹵化物形成），但易受消除或低反應性影響；二是利用醇的親核性，通過活化基團（如甲苯磺酰化、酯化或N-雜環卡賓活化）實現。后者更通用，已成為近十年的研究重點。比如，MacMillan實驗室的開創性工作，使用NHC活化醇作為前自由基，但需要分離副產物（如吡啶鎓鹽），增加了操作復雜性。Johnson & Johnson（J&J）開發了自動化流程，涉及固相投料和液體處理機器人，但需使用甲基叔丁基醚（MTBE）作為溶劑，且醇過量（5當量）以補償轉移損失，這限制了極性醇的適用性。

近期，Shane Plunkett等人報道了 利用醇作為原料的一鍋法實現C(sp2)?C(sp3)交叉偶聯新方法。通過高通量實驗，發現了在二甲基乙酰胺（DMA）中使用N-雜環卡賓（NHC）進行原位醇活化。優化的、無需后處理的條件驗證表明，其反應性相當于或優于醇單獨活化的條件。該方法在一組具有類藥物性質的極性醇上進行了測試，在48個反應中有45個得到了分離產物 。【

Org. Lett.

研究目標與方法開發目標

開發一個簡化的一鍋法，使用單一溶劑（DMA），避免過濾步驟，降低醇的化學計量，并提高對極性醇的兼容性，消除NHC活化后的后處理，開發適用于藥物化學場景的條件。

優化過程

堿的篩選：通過高通量實驗，測試了多種堿在DMA中的醇活化步驟。發現聚苯乙烯結合的哌啶（PS-piperidine）和K?PO?在DMA中表現良好，其中K?PO?作為無機堿首次允許在DMA中進行醇活化，且無需過濾（文獻中圖2A和2B）。

單鍋條件驗證：使用K?PO?作為堿，可以省略后續步驟中的奎寧環（Q），簡化反應組分。優化后條件（Conditions B）包括：醇活化步驟使用NHC-1（1.95當量）和K?PO?（4當量）在DMA中，無需過濾；催化步驟使用[Ir(ppy)?(dtbbpy)]PF?（1.5 mol%）、(dtbbpy)NiBr?（10 mol%）、鄰苯二甲酰亞胺（22.5 mol%），在DMA中藍光照射16小時。比較基準：與MacMillan的條件（Conditions A，使用吡啶/MTBE和過濾）相比，Conditions B在收率上相當或更優，且可放大至1 mmol規模而無明顯收率損失。

結果與討論

條件比較：使用24種具有不同物理化學性質的醇進行測試，Conditions B在75%的反應中優于Conditions A，尤其在極性醇（如cLogP < -0.5和TPSA > 50）上表現更佳。這表明DMA作為單一溶劑提高了極性醇的溶解度，從而增強反應性。即使對于非極性底物，Conditions B平均收率也更高。

收率分析：文獻中明確指出，在48種具有類藥物性質的醇測試中，45個反應成功獲得分離產物（收率 >10%），成功率為45/48。其中，兩個收率低于10%的醇仍能提供>1 mg且純度>95%的產物。收率與醇的性質（如cLogP或TPSA）無強相關性，但反應更傾向于具有較少可旋轉鍵或較少氫鍵供體（HBD）的醇。

底物范圍：反應耐受多種醇類型，包括一級醇（如A6、A8、A10）、α-羰基醇（如A4、A7）和芐基醇（如A36、A39）。二級醇也表現良好，涉及七元、六元、五元和四元環結構。挑戰性底物如具有氮上HBD的乙內酰脲（A11）和脲（A9、A28、A33、A35），以及多個二醇（A25、A30、A32、A34、A47），均能以可接受收率生成產物，反應選擇性發生在位阻較小的醇上。然而，叔醇的偶聯仍具挑戰性。

作者開發了一種簡化的一鍋法實現芳基溴與脂肪醇的C(sp2)?C(sp3)偶聯新方法。消除過濾步驟并在整個過程中使用單一極性溶劑，大大提高了反應設置的簡便性以及與藥物化學庫最相關的極性醇的兼容性。

A Simplified, One-Pot, Procedure for the Deoxygenative Alkylation

of Aryl Bromides; Shane Plunkett,* Justin B. Diccianni,* James Mulhearn, and Soo Choi;

Org. Lett.