Adv Sci?|?溫振科團(tuán)隊(duì)揭示腫瘤干細(xì)胞的免疫調(diào)控功能及其作用機(jī)制

腫瘤干細(xì)胞在腫瘤起始、耐藥、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)中具有關(guān)鍵作用，是臨床治療的痛點(diǎn)和難點(diǎn)。既往研究主要聚焦于腫瘤干細(xì)胞的表型、代謝及其與普通腫瘤細(xì)胞的功能差異，其免疫調(diào)控功能基本未知。

近日，蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院溫振科教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science發(fā)表了題為：Cancer Stem Cells Shift Metabolite Acetyl-Coenzyme A to Abrogate the Differentiation of CD103+ T Cells的合作研究成果：揭示腫瘤干細(xì)胞的免疫調(diào)控功能，解析其抑制CD103+T細(xì)胞分化的核心機(jī)制，為突破腫瘤免疫治療瓶頸提供了全新方向。

作為腫瘤微環(huán)境（TME）中的“抗癌衛(wèi)士”，CD103+ T細(xì)胞可通過分泌干擾素-γ（IFN-γ）、顆粒酶 B 等細(xì)胞因子，高效殺傷腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮強(qiáng)效抗腫瘤作用。臨床研究也已證實(shí)，腫瘤組織中CD103+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)水平與患者的預(yù)后高度相關(guān)。然而，腫瘤微環(huán)境是否以及如何調(diào)控這類細(xì)胞的分化，長(zhǎng)期以來都是未解之謎。

溫教授團(tuán)隊(duì)整合臨床樣本、腫瘤類器官模型及人源化腫瘤模型等證實(shí)：腫瘤干細(xì)胞具備特異性、選擇性抑制CD103+ T細(xì)胞分化的能力，并主要通過轉(zhuǎn)運(yùn)乙酰輔酶A發(fā)揮免疫抑制作用。這些被轉(zhuǎn)運(yùn)的乙酰輔酶A進(jìn)入T細(xì)胞后，會(huì)誘導(dǎo)CD103+ T細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Blimp-1發(fā)生乙?；揎?，而乙?；揎椇蟮腂limp-1與E3泛素連接酶LIS1的相互作用顯著增強(qiáng)，進(jìn)而加速Blimp-1的泛素化降解過程。這一系列事件最終導(dǎo)致CD103+ T細(xì)胞分化受阻，抗腫瘤免疫應(yīng)答被大幅削弱。這一機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，首次闡明了腫瘤干細(xì)胞具有調(diào)控 T 細(xì)胞應(yīng)答的能力，為解析腫瘤免疫抑制提供了全新視角。

基于這一核心機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)利用患者來源類器官模型、人源化腫瘤模型開展靶向干預(yù)研究，發(fā)現(xiàn)抑制腫瘤干細(xì)胞乙酰輔酶A合成、阻斷腫瘤干細(xì)胞外泌體分泌、或靶向T細(xì)胞Blimp-1 乙酰化及泛素化修飾，可恢復(fù) CD103+ T 細(xì)胞分化功能，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，并限制腫瘤進(jìn)展。

該研究首次報(bào)道腫瘤干細(xì)胞的免疫編輯功能，揭示了腫瘤干細(xì)胞異常代謝調(diào)控免疫應(yīng)答的全新機(jī)制，為后續(xù)開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究、開發(fā)精準(zhǔn)靶向藥物奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，為癌癥精準(zhǔn)治療提供了新的方向。

蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院博士生雷嘉欣、冀慧雁、及博士后郭晶為共同第一作者，溫振科教授是最后通訊作者，上海交通大學(xué)桂俊教授和任濤教授是共同通訊作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513535

制版人：十一

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