JHEP Reports | 單細胞解析揭示肝星狀細胞逆轉的真實圖景：人源化hiPSC多細胞肝模型中的命運分化與免疫調控

肝星狀細胞（HSC）是肝纖維化發展的核心效應細胞。在丙型肝炎病毒（HCV）感染或代謝性脂毒性刺激的持續作用下，原本處于靜止狀態的 HSC 會被激活，轉變為大量產生細胞外基質的“成纖維細胞樣”細胞。然而，在臨床上，HCV 的直接抗病毒治療（DAAs）已能實現超過 95% 的治愈率，代謝壓力的改善也逐漸成為可能，但肝纖維化是否真正“逆轉”、活化 HSC 在去除致病刺激后的命運究竟如何，長期以來缺乏在人類系統中的直接證據。

近日，JHEP Reports上發表了題為：Single-Cell Analysis of Heterogeneity in RevertedhiPSC-Derived Human Hepatic Stellate Cells的文章。

這篇研究利用完全由人類誘導多能干細胞（hiPSC）衍生的三細胞肝類器官系統（肝細胞、肝星狀細胞、類庫普弗細胞），構建了高度可控且具有生理相關性的疾病與逆轉模型。作者首先在 HCV 感染和脂毒性損傷的條件下誘導 HSC 激活，并在病因解除后觀察其逆轉過程?；罨?HSC 的特征（包括 α-SMA、膠原表達和纖維化相關基因）在病因解除后明顯下降，細胞恢復脂滴積累與維生素 A 儲存；但這一恢復過程并非簡單回到最初狀態，而是呈現出高度復雜的細胞命運分化軌跡。

單細胞 RNA 測序揭示了去除刺激后的 HSC 在轉錄水平上的明顯異質性：一部分細胞恢復了接近靜止態的基因表達特征，表現出脂滴含量增加、PTK2 表達降低等典型“健康 HSC”指標；另一部分細胞則呈現衰老或凋亡相關基因表達；還有一群細胞雖未完全恢復，但激活標志已顯著下降，呈現“部分逆轉”的狀態。這一高度分化的細胞狀態譜系表明，HSC 的逆轉不是單一方向，而是一個多分支、多階段的動態過程。

更重要的是，研究指出，逆轉后的 HSC 并不等同于真正的靜止 HSC。當再次給予 TGFβ、PDGF 或胎牛血清等刺激時，逆轉 HSC 的反應性顯著高于原始靜止態 HSC，表現出更強的增殖和纖維化基因反應。這種“纖維化記憶”意味著，即使臨床上的病因已經解除，肝臟仍然可能保留高度易感的纖維化風險，這也為代謝性肝病患者在體重反彈后纖維化迅速加重的現象提供了機制解釋。

在逆轉過程中，免疫細胞的調節作用尤為突出。通過去除或阻斷特定細胞因子，研究發現巨噬細胞分泌的抗炎因子 IL-10 在促進 HSC 基因程序恢復中發揮關鍵作用。IL-10 的缺失會使 HSC 難以恢復維生素 A 儲存和脂滴堆積，激活標志下降不完全，而外源性補充 IL-10 則能加速其逆轉。這一發現強調了 免疫微環境在纖維化逆轉中的決定性作用，同時提示 IL-10 相關通路有望成為未來抗纖維化治療的新靶點。

為了驗證機制的普適性，研究者還在代謝性脂肪性肝?。∕ASLD）模型中重復了實驗，并獲得高度一致的結果，進一步證明了 HSC 的逆轉特征及其免疫依賴性并非病毒特異性，而是肝纖維化生物學的普遍規律。

總的來說，這篇工作通過單細胞分辨率在人源模型中首次系統性描繪了活化 HSC 在病因解除后多方向、多層級的逆轉軌跡，揭示了免疫細胞特別是 IL-10 在其中的關鍵調控作用，并明確指出逆轉后的 HSC 仍然保留較高的再激活敏感性。這些發現不僅為理解人類肝纖維化可逆性的本質提供了強有力的證據，也為未來開發促進 HSC 穩定逆轉、避免纖維化再激活的治療策略提供了關鍵啟示。

原文鏈接：https://www.jhep-reports.eu/article/S2589-5559(25)00352-0/fulltext

制版人：十一

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