Nature系列綜述：類器官之父解讀類器官在藥物研發中的機遇和挑戰

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

類器官（Organoid）是從干細胞衍生出的三維（3D）結構，能夠重現相應組織的關鍵結構和功能特征。與傳統的二維（2D）細胞系相比，人類類器官能提供更貼近人體生理的實驗模型。它們能夠捕捉人體組織的復雜性和異質性，從而有助于研究疾病機制、藥物療效和毒性。當由患者來源的生成時，類器官還能用于評估個體對治療藥物的響應。

近日，“類器官之父”Hans Clevers教授、王代松博士等在 Nature 旗下綜述期刊Nature Reviews Drug Discovery上發表了題為：Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities and challenges 的研究論文。

在這篇綜述中，作者們探討了類器官在藥物發現中的應用，概述了當前的生成和維持類器官的方法，考察了它們在疾病建模、藥物篩選和安全性評估方面的應用，并考慮了監管方面以及在藥物發現中更廣泛采用所面臨的挑戰。

在藥物研發領域，體外模型發揮著關鍵作用，為研究細胞對藥物的反應提供了明確的實驗系統。人類細胞系由于相對簡單、成本低且在各研究實驗室中易于獲取，一直是藥物研發的主力。細胞系通常源自腫瘤，并已適應在二維塑料表面生長。然而，細胞系無法代表組織結構，也不包含個體器官中所有功能細胞類型。這促使人們探索更接近生理狀態的三維培養系統，例如類器官（Organoid），它們能更精確地模擬體內微環境。與動物實驗相比，類器官更具成本效益，能夠進行高通量篩選（HTS），同時避免了動物實驗中的物種差異和倫理問題。

在這篇綜述中，作者們概述了類器官生成和維持的方法，并強調了其在疾病建模、治療篩選以及藥物藥理學和毒理學評估方面的應用。還討論了類器官在個性化醫療中的潛力，即可以從患者自身的細胞構建出類器官，從而實現個性化的藥物測試。最后，作者們探討了監管方面的考慮以及類器官平臺要成為藥物開發中成熟工具所必須解決的挑戰。

多能干細胞和組織干細胞來源的人類類器官

人類類器官與傳統臨床前模型的比較

疾病建模中的不同類型的類器官

疾病建模和藥物安全性評估中的先進類器官系統

自動化高通量藥物篩選策略

在藥物開發中使用類器官為臨床前研究提供了向更準確、更貼近患者實際情況的模型邁進的巨大飛躍。類器官代表了一個能夠重現人體組織復雜性的平臺，相比傳統的二維細胞培養和動物模型，它能提供更符合生理條件的環境。然而，盡管該領域已取得重要進展，但仍存在挑戰。特別是在高通量篩選（HTS）的背景下，類器官培養的可擴展性和可重復性仍需進一步完善。這將需要持續開發和驗證標準化、自動化的類器官平臺，并建立清晰的監管框架以促進行業采用。此外，提高類器官對人類治療反應的預測能力——尤其是在癌癥、神經退行性疾病、慢性炎癥和代謝疾病等復雜疾病方面——還需要在血管化、免疫系統整合和多器官建模方面進行創新，同時結合單細胞組學、高速圖像采集和人工智能支持的數據分析等前沿分析技術。

隨著技術的成熟，預計基于類器官的平臺將成為藥物研發流程中不可或缺的一部分，彌合基礎科學與臨床結果之間的差距。類器官可能會徹底改變我們理解和治療疾病的方式，其在藥物開發中的未來前景廣闊。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41573-025-01317-y