天津醫科大學腫瘤醫院張曉東/郝希山團隊發現調控HBV cccDNA及肝臟免疫應答新靶標

天津醫科大學腫瘤醫院張曉東課題組近日在國際著名學術刊物《Journal of Hepatology》在線發表題為“HBx-induced HSPB1 is a potential therapeutic target owing to its modulation of HBV cccDNA and hepatic immune responses”的研究論文。該研究揭示了乙肝病毒X蛋白（HBx）通過上調熱休克蛋白B1（HSPB1）發揮穩定HBV cccDNA并抑制免疫應答的新機制。設計了靶向HBx的多肽 D-TK，通過調控 HSPB1，有效地抑制 HBV cccDNA，同時激活了免疫應答。該研究是乙肝研究領域的最新成果，為開發“抗病毒+免疫調節”雙重功效的新型療法，提供了新靶點和新策略。

該論文第一作者為天津醫科大學腫瘤醫院胃腸腫瘤生物學研究室袁紅鳳、趙麗娜、楊光和南開大學張帥4位博士；天津醫科大學腫瘤醫院胃腸腫瘤生物學研究室張曉東教授為通訊作者，中國工程院院士、天津市腫瘤研究所所長、國家惡性腫瘤臨床醫學研究中心主任郝希山和吉林大學第一醫院牛俊奇教授為共同通訊作者。

乙型肝炎病毒（HBV）是一種經典的嗜肝DNA病毒，可特異性感染肝細胞。持續性HBV感染可導致慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化及肝細胞癌，成為肝癌的主要致病因素。目前實現乙肝治愈的主要障礙，涉及HBV共價閉合環狀DNA（cccDNA）難以清除及針對該病毒的免疫應答功能不全。HBV cccDNA作為病毒復制和抗原產生的轉錄模版，是病毒持續感染的關鍵因素。cccDNA在肝細胞中形成微小染色體，長期存在，藥物難以清除。目前臨床治療CHB的藥物難以達到功能性治愈。因此，當前亟待開發能夠清除cccDNA并增強免疫應答的抗乙肝新藥。致力于開發有效清除cccDNA并激活免疫的新藥，是當今乙肝治療的重要科學問題和重大需求。

HBx作為一種多功能病毒蛋白，通過與宿主細胞蛋白相互作用，在HBV復制及HBV相關肝細胞癌發生中發揮關鍵作用。文獻報道，APOBEC3A/APOBEC3B 通過催化 cccDNA的堿基脫氨基，引發DNA降解，進而降低cccDNA穩定性。該研究發現，HSPB1通過減少APOBEC3A/APOBEC3B蛋白與cccDNA的結合，增強了cccDNA的穩定性。HBx與HSPB1相互作用，減少了HSPB1的泛素化降解，并促進其磷酸化及核內積累。為了提升轉化醫學研究水平，該研究團隊設計了一種靶向HBx的多肽D-TK，通過阻斷HBx與HSPB1的結合，顯著降低cccDNA水平并抑制病毒復制。同時，D-TK能夠減少肝組織中調節性T細胞（Treg）的數量，并增強CD8+ T細胞的活性和數量，進而激活抗病毒免疫應答，發揮清除HBV的功能。

該研究通過應用HBV感染細胞模型、人源化肝小鼠模型以及免疫健全的HBV復制C57BL/6小鼠模型，證實了D-TK抑制cccDNA和激活免疫的有效性，為臨床應用提供了實驗依據，具有重要的臨床應用前景。此研究首次報道了HSPB1在HBV cccDNA和免疫調節中的關鍵作用，為乙肝治療提供了新靶點。基于新靶標開發的多肽D-TK，實現抑制cccDNA并激活免疫，發揮抗病毒作用，是乙肝領域研究的重大突破。與目前臨床應用的抗乙肝藥物相比較，D-TK具有明顯的優勢，為慢性乙肝的功能性治愈帶來了希望。

通訊作者 張曉東

教授 博士后導師

天津市腫瘤研究所Ⅰ級 PI

藥物成藥性評價與系統轉化全國重點實驗室 PI

國家高層次人才，天津市抗癌協會監事長，天津市抗癌協會腫瘤轉化醫學專委會前任主委、常委。主要開展腫瘤免疫和乙肝致癌的基礎和轉化醫學研究。作為項目負責人主持973計劃項目2項（課題組長）、國家自然科學基金面上項目 7項（在研1項），獲得國家科技進步獎二等獎、2013年度中國抗癌協會科技進步二等獎。以通訊作者發表SCI論文120余篇，相關研究成果分別發表在J Hepatol、Cell Res、Hepatology、Molecular Cancer、Cancer Res、Acta Pharm Sin B、EMBO Reports、Theranostics、Oncogene、Cancer Letters等國際著名學術期刊。獲得國家發明專利8項、國際PCT發明專利5項，申請國家發明專利7項，美國Nova出版社特約出版乙肝英文專著2部，《Cancer Biology & Medicine》雜志副主編，連續5年入選愛思唯爾（Elsevier）中國高被引學者。

第一作者 袁紅鳳

博士 碩士生導師

天津醫科大學腫瘤醫院

胃腸腫瘤生物學研究室助理研究員

主要研究方向為腫瘤免疫和乙肝致癌的基礎和轉化醫學研究。作為項目負責人主持國自然青年項目1項和及博士后面上項目1項，以第一/共一發表SCI論文9篇，相關研究成果分別發表在J Hepatol、Acta Pharm Sin B、Theranostics、JHEP Rep、Acta Pharmacol Sin等期刊上。

來源：天津醫科大學腫瘤醫院

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