Nat Aging | 北京協(xié)和醫(yī)學揭示難治性高血壓治療新靶點

無限潛能的克隆性造血(CHIP)隨著年齡的增長而增加，并與心血管疾病相關。表觀難治性高血壓(aTRH)是一種嚴重的年齡相關性高血壓，對治療反應差。

2025年11月24日，北京協(xié)和醫(yī)學院汪一波團隊在Nature Aging（IF=19.5）在線發(fā)表題為“Clonal hematopoiesis in apparent treatment-resistant hypertension, insights from multiple medical centers and community-based cohorts”的研究論文，該研究表明CHIP在aTRH患者中富集，并且與較差的治療反應和不良心臟重塑獨立相關。

在這里，研究人員在一個多中心的發(fā)現(xiàn)隊列和兩個基于社區(qū)的驗證隊列中，大約23%的aTRH患者檢測到CHIP，而匹配的控制高血壓對照組的檢測率為大約7%。CHIP載體表現(xiàn)出較大的左心室尺寸、較低的射血分數(shù)、較高的促炎細胞因子、藥物強化后收縮壓和舒張壓的較小降低以及實現(xiàn)臨床控制aTRH的可能性顯著較低。更高的變異等位基因分數(shù)和功能喪失變異與更差的結果相關。這些結果確定CHIP是aTRH中常見的臨床相關生物標志物，并表明靶向CHIP相關炎癥可以改善抗高血壓治療的療效和結果。

無限潛能克隆性造血(CHIP)是衰老的一個標志，其定義為在沒有血液惡性腫瘤、發(fā)育異常或血細胞減少證據(jù)的情況下，由白血病原性突變引起的克隆性擴增造血干細胞的存在。CHIP的流行與年齡密切相關，60歲時突變克隆的頻率約為5 %, 90歲以上的個體中突變克隆的頻率約為20%。最常見的突變基因是DNMT3A和TET2，它們參與表觀遺傳調控。

難治性高血壓定義為血壓不受控制，收縮壓≥ 140毫米汞柱和/或舒張壓≥ 90毫米汞柱，同時服用三類或三類以上抗高血壓藥物，包括利尿劑或服用四類或四類以上抗高血壓藥物，無論血壓水平如何。對于患有糖尿病或慢性腎病(CKD)的患者，血壓水平被限制在130/80毫米汞柱。當不能排除假性抵抗時，表觀治療抵抗高血壓(aTRH)用于描述難治性高血壓。年齡較大是aTRH的一個重要風險因素，在美國，aTRH影響17.7-19.7%的高血壓患者，在中國影響5.97-7.43%的患者。這種患病率的差異強調了遺傳、環(huán)境或臨床因素的潛在差異；然而，aTRH的遺傳機制仍然不清楚。

跨隊列的CHIP突變特征（圖源自Nature Aging）

CHIP已經成為與衰老相關的心血管疾病的關鍵因素，影響其進展和預后。在婦女健康倡議最近的一項分析中，發(fā)現(xiàn)CHIP與老年婦女的高血壓發(fā)病率有關。與CHIP相關的促炎狀態(tài)導致血管功能障礙、免疫激活和重塑，這是年齡相關性高血壓及其并發(fā)癥的主要驅動因素。這些發(fā)現(xiàn)強調了老年人口中CHIP和高血壓之間復雜的相互作用。鑒于CHIP和aTRH都與衰老密切相關，它們潛在的重疊因素值得研究。

該研究使用下一代外周血測序評估了aTRH中CHIP的患病率和意義。我們的發(fā)現(xiàn)為CHIP、衰老和抗高血壓治療的有效性之間的關系提供了重要的見解，其要點如下(aTRH患者中CHIP突變的頻率是cHTN患者的4.078倍；(2) DNMT3A和TET2是最常見的突變；(3)與無CHIP突變的患者相比，CHIP陽性的aTRH患者年齡較大，LVEF較低，LVEDD和LVESD較高；(4) CHIP與降壓藥物較弱的血壓反應相關；(CHIP攜帶者的促炎細胞因子升高，提示慢性炎癥激活。使用兩個基于社區(qū)的外部隊列，驗證了CHIP在aTRH中高度流行，并且與更差的臨床特征相關。

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01017-7