Nature 子刊重磅：姜尼斯等發(fā)現(xiàn)多種抗衰藥物“并非一直有效”！

越來越多的化合物被報道具有延長壽命的作用，但它們究竟是在整個生命歷程中降低死亡率，還是僅在特定年齡段有效，目前尚不清楚。

2025年11月19日，來自 Barshop Institute 的姜尼斯等人在Nature Communications雜志發(fā)表題為”Deciphering the timing and impact of life-extending interventions: temporal efficacy profiler distinguishes early, midlife, and senescence phase efficacies“的研究論文。

該研究開發(fā)了一種新的分析方法，明確這些抗衰藥物會在何時、持續(xù)多久以及在多大程度上改變死亡風險。

具體來說，利用該方法對美國國家衰老研究所干預措施測試項目（NIAITP）的42種化合物的數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)其中22種化合物在特定年齡段降低了死亡率，另有15種化合物在特定年齡段會增加了死亡率。大多數(shù)化合物僅在特定的年齡范圍內(nèi)有效，只有8種化合物在老年時期（衰老負擔最重的時期）降低了死亡率。

與傳統(tǒng)方法相比，該方法能夠揭示更多有益和有害的影響，更深入地了解作用的時間和機制，并可指導未來抗衰老療法的研發(fā)。

為了解決上述缺陷，研究人員首先開發(fā)了一種稱為 TEP（Temporal Efficacy Profiler）的方法。其核心思路為：采用一種非參數(shù)方式，分別估算“處理組（治療）”與“對照組”在不同年齡/時間點上的瞬時死亡風險，進而計算每個時間點的風險比。

技術上，他們利用 R 包 bshazard 中 B-splines模型來平滑估算死亡風險，并自動選擇平滑參數(shù)，避免人工調參。 通過這種設計，TEP 不再強制比例風險假設，而能靈活反映隨年齡變化的效應。然后配合可視化：以熱圖方式展示從出生/啟動干預至動物死亡整個生命周期內(nèi)，不同時期干預是“顯著降低死亡率（綠色）”、“無效（灰色）”還是“反而提高死亡率（紅色）”。

緊接著，研究人員將 ITP 數(shù)據(jù)集中 42 種化合物在 3 個不同區(qū)域、超過 27 000 只遺傳異質性（UM-HET3）小鼠上的壽命數(shù)據(jù)納入分析。 發(fā)現(xiàn)用 log-rank 檢驗能識別出壽命延長的化合物僅 10 種，但應用 TEP 后發(fā)現(xiàn)：有高達 22 種化合物在某些年齡段顯著降低死亡率，與此同時有 15 種化合物在某些年齡段反而提高了死亡率。

更令人注意的是：多數(shù)化合物的效應并不是“從成年起就一直有效直到死亡終點”。作者發(fā)現(xiàn)：較多化合物只在早期或中年階段有效，只有極少化合物在進入高齡期還能繼續(xù)顯著降低死亡風險。此外，不同性別之間的反應差異也被放大：例如某些藥物只在雄性有效、或只在雌性有效，亦或是在雄性有益，在雌性卻有害。

總的來說，這篇文章為抗衰老干預研究提供了一個重要的新工具——時間效能分析器（TEP），它突破了傳統(tǒng) log-rank 檢驗的限制，能夠精細地界定藥物在生命周期中的“何時有效”“持續(xù)多久”“效果多大”。應用于大型動物模型數(shù)據(jù)庫，研究團隊發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)壽命延長干預其實只在有限年齡窗口有效，晚年真正降低死亡率的干預反而少之又少。

這一發(fā)現(xiàn)提醒我們：衰老干預不僅要早，而且“啟動時間”“持續(xù)時間”“性別差異”“安全性”都必須納入考慮。對于推動衰老醫(yī)學、優(yōu)化干預方案、提高翻譯價值而言，這都是極其具有價值的進步。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65158-4